替格瑞洛在急性冠脈綜合征合并慢性腎功能不全患者介入治療術后療效與安全性分析

高俊甲，盧杰，閻子欣

（沈陽醫學院附屬第二醫院心內科，遼寧 沈陽 110002）

冠心病在我國的發病率呈逐年提高的趨勢，全國急性心肌梗死（AMI）的死亡率在農村和城市分別為68.6/10萬和55.32/10萬［1］。目前經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為急性冠脈綜合征（ACS）再灌注治療主要的、有效的手段。對于ACS及PCI術后的患者，指南均推薦行阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療［2］。但在臨床工作中，常規雙聯的抗血小板治療在預防支架內血栓及再狹窄的同時，卻增加了患者發生出血性疾病的風險，在合并慢性腎功能不全的患者中更常見。替格瑞洛屬于新型P2Y12受體拮抗劑的抗血小板藥物，既往國際多中心臨床試驗證明與氯吡格雷比較，替格瑞洛可有效降低心血管事件風險［3］。但在國內用于治療ACS，尤其是合并腎功能不全患者方面，缺乏替格瑞洛應用的安全性及有效性分析。本研究采用隨機對照研究，探討替格瑞洛與氯吡格雷在ACS合并慢性腎功能不全患者PCI術后主要不良心血管事件及出血事件的比較。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 選擇2016年3月至2017年3月我院心內科收治的ACS合并腎功能不全并行PCI患者104例為研究對象（包括急性不穩定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死，且血清肌酐清除率（Ccr）＜60 ml/min），按照隨機數字表法分為替格瑞洛組（n=53）和氯吡格雷組（n=51）。2組患者在年齡、性別、吸煙、糖尿病、血脂、左室射血分數、SYNTAX評分及用藥情況方面比較，差異均無統計學意義（P＜0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

表1 2組患者基本資料的比較

1.2 診斷標準 所有患者符合美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）ACS診斷標準［4］。同時符合慢性腎功能不全診斷：Ccr＜60 ml/min。

1.3 納入標準 （1）臨床診斷為ACS包括急性不穩定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死；（2）于住院期間行 PCI；（3）伴有慢性腎功能不全。

1.4 排除標準 （1）阿司匹林過敏者；（2）具有抗血小板治療禁忌證者或近期應用過糖蛋白抑制劑者；（3）應用華法林；（4）嚴重肝功能不全（肝酶2倍升高）；（5）嚴重感染；（6）心功能Ⅳ級或心動過緩者；（7）伴有血液疾病或伴有惡性腫瘤者。

1.5 治療方法 2組患者PCI術前均予以負荷量用藥：氯吡格雷組予以阿司匹林（拜耳醫藥，國藥準字J20171021）300 mg、氯吡格雷（賽諾菲，國藥準字J20080090）300 mg口服；替格瑞洛組予以阿司匹林300 mg、替格瑞洛（阿斯利康，國藥準字J20171077）180 mg口服。之后均按照常規術后雙聯抗血小板維持量，氯吡格雷組阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，1次/d口服；替格瑞洛組阿司匹林100 mg、1次/d口服，聯合替格瑞洛90 mg、2次/d口服至術后1年。PCI術后開始至術后1年間進行6次隨訪，分別為術后24 h、術后1個月、3個月、6個月、9個月及12個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 心血管不良事件 包括全因死亡、再發心肌梗死、卒中、支架內血栓、再發心絞痛、傳導阻滯、心力衰竭。

1.6.2 PLATO研究定義的出血 （1）危及生命的出血（致命性或顱內出血、或伴有心包填塞的心包內出血；或由于出血所導致的低血容量休克、或嚴重低血壓需要升壓藥或手術、或臨床明顯出血導致的血紅蛋白下降即大于50 g/L）、或因出血而輸血（4個單位或以上）；（2）次要出血（需要醫學干預止血或治療出血）；（3）輕微出血（無需干預或治療的出血）。

1.7 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，均數間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用Fisher檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者術后主要心血管事件的比較 2組患者經過1年共6次的隨訪，氯吡格雷組患者總心血管事件共發生23例，替格瑞洛組總心血管事件共發生13例。2組患者在再發心肌梗死、心力衰竭、傳導阻滯、卒中、全因死亡的發生情況方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。而在再發心絞痛方面，替格瑞洛組的發生例數顯著少于對照組（P＜0.05），且2組患者均無支架內血栓出現。替格瑞洛組患者在總的心血管事件的發生率上顯著少于氯吡格雷組患者（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者術后主要心血管事件發生情況的比較

2.2 2組患者術后出血事件的比較 2組患者經過1年共6次的隨訪，氯吡格雷組患者出血事件總計共發生13例，替格瑞洛組患者出血事件總計共發生20例。2組患者均有輕微出血及次要出血的發生，2組在消化道出血、鼻出血、皮下出血、牙齦出血、眼結膜出血及總體的出血事件方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。2組患者均無危及生命的出血事件的發生，見表3。

表3 2組出血事件的比較

3 討論

腎功能不全是ACS患者介入治療后出血的獨立危險因素，在Crusade出血風險評分中，隨著血清肌酐清除率的升高，其出血風險是明顯升高的，且在各項監測指標中，腎功能不全在出血的危險因素中的權重值是最大的［5］。腎功能不全可導致常規的抗血小板藥物經腎臟排泄減慢或消除量減低，導致藥物在體內蓄積，血漿半衰期延長，藥物毒副作用發生率明顯升高，增加急性心肌梗死患者的出血風險及死亡率。氯吡格雷的說明書（FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2015-07.）中指出：氯吡格雷在中重度腎損害患者中的經驗有限，重復給予氯吡格雷75 mg/d可引起中重度腎損害患者的ADP誘導血小板聚集。

替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，有起效迅速，無需腎臟進行代謝，不受基因多態性影響及抗血小板作用強等多項氯吡格雷無法替代的優點［6-7］。PLATO 研究［8］證明其能明顯降低心血管事件的發生率，同時不增加主要出血事件的發生率。替格瑞洛通過腎臟代謝和排泄的比例極低，經腸道吸收，在肝臟經CYP3A4/5代謝，可代謝為AR-C124910XX的活性產物和（或）無活性代謝產物，經膽汁分泌消除，糞便是替格瑞洛的主要排泄途徑［9］。排泄到尿中沒有轉化的替格瑞洛及AR-C124910XX分別占總劑量的0.02%、0.04%，腎臟清除比例＜0.05%，因此受腎功能影響非常小。慢性腎功能不全（CCr＜60 ml/min）患者與正常腎功能患者相比，替格瑞洛的藥效學、藥動學及安全性數據無顯著性差異，提示在嚴重腎功能不全的患者中替格瑞洛無需調整劑量。

2016年《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》［10］指出：替格瑞洛與血小板P2Y12受體為可逆性結合，起效快、失效也快，可能有利于減少出血風險以及出血的處理。目前多項指南均推薦將替格瑞洛應用于臨床，但在PLATO研究納入的患者多為其他國家患者，僅入選416例中國患者，約占總研究人數的2.23%，對于體重偏小的中國人其有效性與安全性如何尚無定論。本研究經過1年的隨訪觀察，證實了替格瑞洛與氯吡格雷在ACS合并慢性腎功能不全行介入治療的患者中均能有效地預防心血管事件的發生，其中突出的是替格瑞洛能有效地降低再發心絞痛的發生，雖不能證實替格瑞洛可以改善患者預后，但由于心絞痛發作的減少，間接證明替格瑞洛有可能會改善患者的生活質量、減少住院率等。替格瑞洛組發生再發心絞痛較少的原因考慮與腎功能不全患者發生氯吡格雷抵抗的現象較多有關，由于藥物抵抗導致氯吡格雷抗血小板作用減弱，從而使再發心絞痛的發生增多。雖然氯吡格雷常有藥物抵抗出現，但由于阿司匹林的作用，支架內血栓、再發心肌梗死等PCI術后心血管事件的發生情況未見明顯增多。但由于考慮阿司匹林對胃腸道刺激作用較大，對于冠心病合并慢性腎功能不全的PCI術后患者，為降低出血風險，也可考慮替格瑞洛單藥抗血小板治療。同時氯吡格雷組由于代謝慢，較容易引起藥物蓄積而導致出血。替格瑞洛雖一般無抵抗現象，抗血小板作用較強，但起效快，失效也快，相對來說不容易引起主要/危及生命的出血事件的發生，本研究相對樣本量較小，其安全性還需大規模多中心臨床研究證實。