多索茶堿對慢性阻塞性肺疾病 急性加重期的療效分析

王昭燦，吳海洪

（1.瓊海市中醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，海南 瓊海 571400；2.海南省人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 海南 海口 570311）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是臨床上最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、病情嚴(yán)重的特點(diǎn)[1-2]。COPD急性加重期患者臨床上短期表現(xiàn)為咳嗽、喘息及咳痰加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存狀態(tài)[3]。JAK/STAT通路是細(xì)胞內(nèi)最常見的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其異常與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4-5]。但以往的研究中未見到關(guān)于多索茶堿治療過程中JAK/STAT信號通路的參與作用。本文分析多索茶堿對COPD急性加重期的效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年7月瓊海市中醫(yī)院收治的190例COPD急性加重期患者。排除合并肺炎、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、活動性肺結(jié)核、并發(fā)惡性腫瘤、嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙、代謝系統(tǒng)疾病及不同意參與本研究患者，最終納入110例符合條件患者作為COPD急性加重期組。其中，男性66例、 女性44例；年齡36～68歲，平均（49.8±11.4）歲。患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會制定的《COPD診治指南》中關(guān)于COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，COPD急性加重期組中I級患者40例作為I級組，其中男性23例、女性17例；年齡36～66歲，平均（49.3±11.1）歲。Ⅱ級患者 36例作為Ⅱ級組，其中，男性20例、女性16例；年齡35～67歲，平均（49.8±11.7）歲。Ⅲ級患者34例 作為Ⅲ級組，其中，男性19例、女性15例；年齡36～68歲，平均（49.8±11.9）歲。選取同期本院健康體檢群眾90例作為對照組。其中，男性51例，女性39例；年齡36～67歲，平均（49.5±11.2）歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)并征得研究對象知情 同意。

1.2 方法

患者采用300 mg多索茶堿（國藥準(zhǔn)字H20030763，山東華魯制藥有限公司）加入100 ml 5%葡萄糖注射液中稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，1次/d， 持續(xù)3 d。分析COPD急性加重期患者JAK1、JAK2、STAT1及STAT2的表達(dá)情況，分析治療前后患者第1秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second, FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、FEV1/FVC、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen, PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）及JAK/STAT通路蛋白的表達(dá)變化。

1.3 試劑

JAK1檢測試劑（美國R&D公司），JAK2檢測試劑盒（美國Omega公司），STAT1和STAT2檢測試劑盒（美國Sigma Aldrich公司）。操作均按照試劑盒說明書。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附法

抽取患者行多索茶堿滴注前和3 d后的空腹靜脈血3 ml，1 200 r/min離心10 min后取上清，于-80℃條件下保存待用。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用配對t檢驗或方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白水平比較

各組JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），COPD急性加重期各組均高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 COPD急性加重期患者治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2和PaCO2比較

COPD急性加重期患者治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2較治療前升高，PaCO2均較治療前降低。見 表2。

2.3 COPD急性加重期患者治療前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白水平比較

COPD急性加重期患者治療前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相對表達(dá)量比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療前高于治療后（P＜0.05）。見表3。

表1 各組JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相對表達(dá)量比較（±s）

表1 各組JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相對表達(dá)量比較（±s）

組別nJAK1JAK2STAT1STAT2對照組900.20±0.030.23±0.040.29±0.050.28±0.04 COPD急性加重期組1100.38±0.080.34±0.070.36±.080.37±0.08 I級400.25±0.050.28±0.070.32±0.070.33±0.06Ⅱ級360.36±0.080.37±0.040.35±.050.39±0.08Ⅲ級340.44±0.110.43±0.090.41±0.070.45±0.12 F值34.27848.89835.77632.154 P值0.0080.0150.0220.014

表2 COPD急性加重期患者治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2和PaCO2比較（n =110，±s）

表2 COPD急性加重期患者治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2和PaCO2比較（n =110，±s）

時間FEV1/LFVC/LFEV1/FVC/%PaO2/mmHgPaCO2/mmHg治療前1.29±0.282.02±0.3170.5±7.1455.4±6.7165.7±7.11治療后1.74±0.362.48±0.3484.2±8.1470.2±8.2148.2±6.48 t值2.5463.1192.1873.2083.174 P值0.0120.0090.0180.0230.011

表3 COPD急性加重期患者治療前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相對表達(dá)量比較（n =110，±s）

表3 COPD急性加重期患者治療前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相對表達(dá)量比較（n =110，±s）

時間JAK1JAK2STAT1STAT2治療前0.38±0.080.34±0.070.36±0.080.37±0.08治療后0.30±0.080.28±0.070.31±0.090.27±0.07 t值3.4432.0843.1872.902 P值0.0200.0290.0070.004

3 討論

COPD是臨床上最常見的呼系統(tǒng)疾病之一，給患者和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。COPD急性加重期能引起患者短期內(nèi)咳嗽、喘息、咳痰加重和痰呈膿性，但其發(fā)病的確切分子機(jī)制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期患者JAK/STAT通路蛋白表達(dá)較對照組高，且隨著分級的升高，上述蛋白表達(dá)升高顯著；多索茶堿治療后肺功能明顯改善而該信號通路蛋白的表達(dá)水平降低，表明多索茶堿對COPD急性加重期患者肺功能有明顯的改善作用，且對JAK/STAT通路蛋白表達(dá)有明顯的下調(diào)作用。

JAK/STAT信號通路是細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的重要方面，其相關(guān)蛋白表達(dá)異常也是呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病和藥物治療的潛在靶點(diǎn)[7]。在分析PI3K/Akt和JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在SO2抗大鼠肢體缺血再灌注致急性肺損傷中的作用時發(fā)現(xiàn)JAK2/STAT3和PI3K/Akt信號通路都參與了SO2抗肢體缺血再灌注致急性肺損傷的作用，JAK2/STAT3通路的活化，能夠使I/R損傷加重[8]。六味補(bǔ)氣膠囊對COPD肺氣虛證大鼠JAK/STAT通路的影響時也證實(shí)其通過下調(diào)JAK1、STAT3及p-STAT3，降低炎癥反應(yīng)，改善COPD肺氣虛證肺功能及癥狀體征[9]。以往的研究也發(fā)現(xiàn)清燥救肺湯能顯著抑制荷Lewis小鼠肺癌細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與降低p-JAK1表達(dá)及抑制STAT1蛋白磷酸化有關(guān)[10]。且保肺定喘湯能有效減輕COPD大鼠肺血管重構(gòu)，其機(jī)制可能與抑制JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路有關(guān)[11]。以往的研究證實(shí)在布地奈德治療哮喘的同時合用中藥淫羊藿女貞子可通過調(diào)節(jié)JAK/STAT4-5蛋白的磷酸化表達(dá)產(chǎn)生協(xié)同增效作用，且外源性IL-27可能通過抑制JAK/STAT通路相關(guān)蛋白的磷酸化減輕肺纖維化[12-13]。 而同時，本研究也發(fā)現(xiàn)多索茶堿治療后患者肺功能明顯改善，且JAK/STAT通路蛋白水平表達(dá)降低，表明多索茶堿對COPD急性加重期患者肺功能有明顯的改善作用，且對JAK/STAT通路蛋白表達(dá)有明顯的下調(diào)作用。

綜上所述，多索茶堿對COPD急性加重期患者肺功能有明顯的改善作用，且對JAK/STAT通路蛋白表達(dá)有明顯的下調(diào)作用。