氣管和支氣管乳頭狀瘤臨床分析

高鴻，王洪武，周云芝，張楠

（應急總醫院 呼吸內科，北京 100028）

氣管和支氣管乳頭狀瘤與低危人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）中的 HPV-6型、HPV-11型感染相關，是少見的良性腫瘤，其發病率較低[1]。國外有報道，成人型復發性呼吸道乳頭狀瘤發病率0.018‰，幼年型復發性呼吸道乳頭狀瘤發病率在0.040‰[2]，侵犯到下呼吸道的更低。而國內多數為個案報道，華西醫院曾報道過4例[3]。因此，本研究總結分析在本院就診的24例氣管和支氣管乳頭狀瘤患者的臨床特點，觀察氣管鏡下表現，探討氣管鏡介入治療方法，以提高對氣管和支氣管乳頭狀瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月－2018年6月就診于應急總醫院并經組織病理確診為乳頭狀瘤的患者24例。其中，男16例（66.7%），女8例（33.3%），年齡5～87歲，平均（52.63±26.92）歲。共16例患者有吸煙史，其中男患者13例。

1.2 儀器與設備

電子氣管鏡為奧林巴斯和德國Pentax公司產品。所用硬質支氣管鏡為德國Tutingen產品Karl Storz。德國產氬等離子體凝固術設備為CESEL 3000型。冷凍機為北京庫蘭醫療設備有限公司K300型冷凍治療儀和德國ERBE冷凍治療儀。電圈套器是南京微創公司生產的設備。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方式根據患者具體病變、氣道狹窄嚴重程度等具體情況選擇不同的麻醉方式，局部表面噴灑麻醉、鎮痛加鎮靜或者靜脈全憑麻醉。

1.3.2 支氣管鏡介入治療方法患者平臥于手術床上，如進行硬質氣管鏡介入，在肩下墊枕頭，便于插入硬鏡。在充分吸氧、監護的同時，行支氣管鏡下介入治療。局麻和鎮靜、鎮痛麻醉的患者，經口或經鼻進入可彎曲支氣管鏡進行操作；靜脈全憑麻醉患者，經硬質支氣管鏡在高頻噴射通氣的同時，進行支氣管鏡介入治療。

熱消融：氬等離子體凝固術，以非接觸式在病灶上方0.3～0.5 cm進行燒灼，功率30～50 W，氬氣流量0.8～1.0 L/min，燒灼時無需停止吸氧，但氧濃度需控制在40.0%以下。冷消融：二氧化碳冷凍，選用可彎曲冷凍探頭，探頭直徑1.9～2.3 mm，將金屬探頭至于腫瘤表面或插入腫瘤中，冷凍時長5～10 s，當形成冰球后，連同粘附的腫瘤組織一并取出。

根據患者病變部位、大小和呼吸困難程度等，選擇支氣管鏡下介入治療方式。如病變范圍大、短時間內不能移除病灶，或隨時可能出血、需要長時間操作者，可選用全麻硬質支氣管鏡下操作。對于管腔內型腫瘤，內鏡下采用熱、冷消融術清除或用硬質鏡尖端直接切除，或聯合應用。對于進行冷熱消融后的患者，在第一次支氣管鏡下介入治療后的2或3 d予以復查清理壞死物。

1.3.3 中央型氣道分區將中央氣型氣道分為8個區域，主氣管按自上而下的順序分為中央型氣道Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區，隆突為中央型氣道Ⅳ區，右主支氣管為中央型氣道Ⅴ區，右中間段為中央型氣道Ⅵ區，左主支氣管近1/2為中央型氣道Ⅶ區，遠1/2為中央型氣道Ⅷ區[4]。

1.3.4 氣促分級根據美國胸科協會將氣促癥狀分為0～4級，0級：正常；Ⅰ級：快步走氣促；Ⅱ級：平常速度氣促；Ⅲ級：平均速度步行因氣促而停止；Ⅳ級：輕微活動即氣促。

1.4 統計學方法

使用SPSS 22.0統計軟件包進行統計分析。計量數據以均數±標準差（±s）表示，正態分布及方差齊性計量資料組間均數比較，采用t檢驗，非正態分布或方差不齊的計量資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤分布情況

在24例患者中，9例病變為單發（37.5%），其中中央型氣道Ⅱ區1例，Ⅲ區2例，Ⅵ區1例，Ⅶ區2例，Ⅷ區1例，右肺上葉支氣管1例，左肺下葉支氣管1例。累及2個及2個以上部位的共15例（62.5%）。喉部受累4例（16.7%），主氣管受累15例（62.5%），中央型氣道受累21例（87.5%），二級支氣管受累3例（12.5%）。腫瘤可以侵犯多個部位，病變同時侵犯喉部和中央型氣道Ⅰ區2例，侵犯喉部和中央型氣道Ⅰ、Ⅱ區1例，侵犯中央型氣道Ⅰ、Ⅱ區2例，侵犯中央型氣道Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區5例，侵犯中央型氣道Ⅴ、Ⅵ區2例，侵犯喉部、中央型氣道Ⅷ區1例，侵犯中央型氣道Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ區2例。未發現呼吸道以外的分布。

2.2 腫瘤形態及生長方式

本研究中，腫瘤可以單發也可以呈多發，多數為多發，呈顆粒、桑葚狀，基底較寬，腫物表面黏膜充血，質地較脆，觸碰易出血。見圖1和2。19例為良性，5例惡變，其中4例為鱗狀癌變，1例為腺樣癌變。

2.3 支氣管鏡介入治療情況

圖1 喉部乳頭狀瘤Fig.1 Laryngeal papilloma

圖2 氣管乳頭狀瘤Fig.2 Tracheal papilloma

24例患者共進行134次支氣管鏡下介入治療，治療次數為1～17次，平均（5.04±5.12）次。在134次支氣管鏡中，局麻3次，鎮靜加鎮痛92次，全憑麻醉39次；其中39次為硬質支氣管鏡下介入治療，95次為可彎曲支氣管鏡下介入治療。在支氣管鏡下介入治療過程中，11次應用圈套器，51次應用氬等離子體燒灼，94次應用到二氧化碳冷凍技術。見圖3。本組病例多采用支氣管鏡下多種方式聯合治療。治療前后氣道狹窄程度、氣促分級和卡氏評分（karnofsky performance status，KPS）均得到改善，治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。見附表。

2.4 預后

5例癌變患者中，1例右中間段堵塞后右中、下葉不張，支氣管鏡下治療后仍無法再通，同時出現雙肺轉移；另外4例死亡，其中2例死于呼吸衰竭，1例死于肺部感染，1例死于多器官功能衰竭。19例良性患者中，8例已隨訪3年以上，其中有7例痊愈，1例仍有復發；5例隨訪2年，其中4例痊愈，1例仍有復發；4例目前隨訪不足2年，2例僅進行1次支氣管鏡下介入治療后失訪。

圖3 支氣管鏡下二氧化碳冷凍治療Fig.3 Carbon dioxide cryotherapy under bronchoscopy

附表 支氣管鏡介入治療前后相關指標比較 （±s）Attached table Comparison of related indexes before and after bronchoscopic interventional therapy （±s）

附表 支氣管鏡介入治療前后相關指標比較 （±s）Attached table Comparison of related indexes before and after bronchoscopic interventional therapy （±s）

注：氣道狹窄程度=狹窄管徑/正常管徑×100%

時間 氣道狹窄程度/% 氣促分級 KPS評分/分治療前 74.79±12.97 2.83±0.76 57.91±16.14治療后 10.21±9.83 0.25±0.44 82.08±9.32 t值 17.35 15.25 -8.99 P值 0.000 0.000 0.000

3 討論

氣道乳頭狀瘤與HPV感染有關。幼年型多見，與分娩過程中接觸受感染的產道有關[5]，成人型可能與感染HPV有關。但本研究中的患者未能提供或隱瞞HPV感染的病史，同時在住院期間未進行相關檢查，故病例資料中缺失HPV感染的資料，故無法證實其相關性。也有報道中表明多見于中年男性吸煙患者，與慢性刺激相關[6]。本研究中16例有吸煙史（66.7%），其中13例男患者，但因病例數較少，無法確定吸煙史為高危因素。

HPV對鱗狀上皮具有特異性的親和力，氣道乳頭狀瘤90.0%以上與6和11亞型HPV病毒感染有關[7]。HPV病毒在輕微擦傷黏膜或皮膚表面的基底上皮層之后，激活表皮生長因子，同時激活各種腫瘤抑制蛋白，最終細胞增殖。這些病變最常見于鱗狀上皮和纖毛柱狀上皮之間的過渡區域。乳頭狀瘤表現為單個或多發結節，點狀突起可表現為外生、無蒂或有蒂的病變，一般局限于喉部，也可能延伸到氣管、支氣管樹和肺實質，有報道1.0%的病例肺實質受影響。因筆者所在為呼吸內科，故來就診的氣道乳頭狀瘤患者病變均累及氣管和/或支氣管。本研究中，9例病變為單發（37.5%），主氣管受累15例（62.5%），中央型氣道受累21例（87.5%），二級支氣管受累3例（12.5%）。累及2個及2個以上部位的共15例（62.5%），提示病變可以侵犯多個部位，可以跳躍式生長，這與國內及國際上報道一致。本研究中，僅4例患者喉部有侵犯，但累及喉部的氣道乳頭狀瘤非常少見[7]，這可能與本院主要開展氣管鏡下介入治療有關，氣道內乳頭狀瘤相對集中。單獨累及肺臟的報道很少，本研究中未發現單獨累及肺臟患者，但國外有單獨累計肺臟的報道[8]。

氣道乳頭狀瘤具有較高的復發率[9]。本研究中患者在本院反復就診，其中1位患者反復氣管鏡下治療17次，平均治療次數為（5.04±5.12）次。

氣道乳頭狀瘤多為良性病變，很少有惡變，惡變率為1.0%，可能發生于發病后的幾十年，一般發生在支氣管樹受累的患者，主要的惡變為原發性鱗狀細胞癌[10]。此外，惡性轉化很少發生在單獨喉部病變患者。惡變的高危因素包括：高風險16型和18型HPV感染、吸煙、先前放療和細胞毒性藥物使用等[9，11]。本研究中有5例發生惡變，其中4例為鱗狀細胞癌，1例為腺癌，因本組病例缺乏HPV相關資料，故對惡變的高危因素未能進行研究。

氣道乳頭狀瘤主要因為氣道內腫瘤的生長，造成氣道堵塞、狹窄，引起咳嗽、喘憋、呼吸困難，如累及到喉部，則會出現聲音嘶啞、發音困難等。雖然有少數患者可以有自限性，但多數需要治療，需要解除呼吸道梗阻，改善呼吸困難。目前暫無特效藥，而治療方式的選擇，國內最多的是喉部乳頭狀瘤相關治療的報道，治療方法多采用手術治療，手術的目的是消除腫瘤，避免損傷正常結構，解除氣道阻塞，但其極易復發，很難根除，往往需要反復手術治療，手術過程中正常的喉部結構可能受到損傷，可能影響到正常的發音功能[12]。對于下呼吸道的乳頭狀瘤治療，目前國內僅有少量的個案報道。黨斌溫等[13]報道的2例患者，1例應用氬氣刀燒灼，另1例應用氬氣刀聯合二氧化碳冷凍治療，均有效。方詩容等[3]報道的4例患者中，3例患者應用氬氣刀聯合高頻電刀治療，1例應用干擾素治療，均有效。本研究中，所有患者均因侵犯下呼吸道，造成氣道堵塞，故均給予支氣管鏡下介入治療，阻塞較輕者，應用可彎曲支氣管鏡聯合氬氣刀、二氧化碳冷凍和電圈套等介入治療后，氣道可通暢。對于氣道堵塞嚴重的患者，則進行硬質氣管鏡下的介入治療[14-16]，氬氣刀、二氧化碳冷凍是支氣管鏡下削除腫瘤的有效介入方法[17]。因氣道乳頭狀瘤病變的多樣性，多合并附壁生長，故鏡下多需采用氬氣刀聯合二氧化碳冷凍和硬鏡鏟切等治療。介入治療時，根據病變大小、部位等及術者經驗進行選擇，病變基底較窄、管腔內病變可以選擇圈套器或硬鏡鏟切，基底較寬、病變范圍較廣和附壁生長的腫物可以選擇氬氣刀治療。本研究中的患者在治療后，氣道狹窄程度、氣促分級和KPS評分均得到改善，治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

因氣道乳頭狀瘤有易復發性和侵襲性，約20.0%的患者除了外科手術外，還需要輔助用藥來控制疾病進展。目前，藥物輔助治療主要應用于每年需要4次以上手術的患者，或腫瘤累及氣道或多個病變部位的患者[9]，包括免疫調節和抑制HPV復制和增殖的藥物，如干擾素等。干擾素已被證實在部分患者中可以減少復發[18]。HPV疫苗的問世，也減少了病毒的發生和傳播的可能，但療效仍需進一步研究[19]。

綜上所述，氣管和支氣管乳頭狀瘤為少見的氣道腫瘤，多為良性病變，可以發生惡變，支氣管鏡下介入治療是有效的治療手段。