楊仕隆：借助天然毒素破解生命奧秘

□ 張靜怡

楊仕隆

從原核藍藻類開始，歷經漫長的歲月，生命完成了從無到有、從單一到多樣、從簡單到復雜、從低級到高級的演化過程。不同形式的生命演繹出不同的生存策略，或以速度制勝，或借偽裝隱藏，甚至進化出了天然毒液。豐富多樣的生存策略究竟依賴著怎樣的物質基礎和分子機制呢？神奇的生命科學吸引著眾多學者前來探秘。

“毒液可以說是動物實施捕食與防御策略的典型‘生化武器系統’，是研究動物生存策略，尤其是生物性適應的理想模型。”中國科學院昆明動物研究所（以下簡稱“昆明動物所”）研究員楊仕隆介紹說。對于生物性適應的研究，楊仕隆另辟蹊徑，利用具有創新性的研究平臺和手段，通過對動物毒液的深入研究，實現了從分子細胞水平理解動物生存策略的分子生態學機制，并發掘了其毒液中大量的生物活性成分，為相關藥物的開發提供了理論依據。

破解“上帝的藥方”

在數十億年的進化過程中，有毒動物為了捕食、防御和競爭等，逐漸分泌出可以作用于獵物或捕食者機體的各種活性特異的多肽，即動物多肽毒素。這些毒素分子具有高活性、高專一性，很多都可作為藥物先導活性分子進行開發，因此也被稱為“上帝的藥方”。

譬如蜈蚣毒液，這種由其頭部顎肢分泌的黃色黏稠液包含極其復雜的化學混合物，可分為蛋白質類和非蛋白質類，同時這些毒素的結構和功能在物種演化過程中也不斷地進化。楊仕隆詳細地解釋道：“為了行使各種各樣的生命活動，毒素在進化過程中產生了具有高度多樣性的結構，從而形成了一個天然的先導分子寶庫。”其中，動物毒液含有的大量多肽類物質能夠作用于獵物的神經、呼吸、循環等重要生理系統，它們在有毒動物捕食和防御過程中都發揮了重要作用。面對數量極其龐大的毒素，如何正確認識并利用它們就成為擺在諸位學者面前的一道難題。

功到自然成，經過無數次的科學實驗，在一次次細致地比對中，楊仕隆及其領導的研究小組識別出蜈蚣等有毒動物毒液成分中以SsTx、RhTx、Ssm6a為代表的16個新型毒素家族，并揭示了這些分子的作用機制及其在有毒動物實施防御、捕食等策略過程中起到的重要作用。其以第二完成人身份參與的“有毒動物防御與捕食的分子策略”項目榮獲2018年度云南省自然科學獎一等獎。此外，他們從蜈蚣毒液成分中發掘的4個候選分子獲得2項發明專利授權，其中2個原創性工具分子(SsTx、RhTx)已實現全球銷售。相關工作被Nature、Science、華盛頓郵報、BBC等科學和大眾媒體作為亮點評述及報道，其中1項發現已被錄入美國、法國中小學科普教材。

變毒物為藥物

眾所周知，被蝎子蜇傷后會產生劇烈的疼痛感。然而這種疼痛是由哪種毒素通過哪些受體來實現的呢？其背后的分子機制又是怎樣的呢？2017年8月，Science Advances在線發表了一篇題為“A bimodal activation mechanism underlies scorpion toxin-inducedpain”（蝎子毒素引起疼痛的分子組合拳機制）的論文，揭示了蝎毒BmP01利用毒液的酸性化學環境，低廉而高效地激活TRPV1的“分子組合拳”機制，為臨床上對蝎子蜇傷的認識和治療提供了重要的理論基礎，并為鎮痛藥物的研發提供了新的理論模型。

這正是昆明動物所天然藥物蛋白質組學研究團隊與美國加州大學戴維斯分校合作多年的研究成果之一。楊仕隆解釋說：“我們通過學習毒素的結構和功能基礎，來了解受體的工作方式，可以說是毒素教會了我們調控受體的新模式。”受體是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環境中某些微量化學物質，并可首先與之結合，還能通過中介的信息放大系統，觸發后續的生理反應或藥理反應。

近期，該研究小組在蜈蚣毒素研究方面也取得了可喜成績。他們揭開蜈蚣快速捕殺大型獵物的分子機制之謎，并基于此研究發現臨床藥物“瑞替加濱”能夠靶向性地消除由蜈蚣叮咬產生的嚴重臨床癥狀。相關研究成果已于2018年1月22日發表于《美國國家科學院學報》。

雖然全球對蜈蚣毒素的研究已有數十年的歷史，但都集中于對蜈蚣毒素的結構功能多樣性及蜈蚣活性分子的成藥潛力的探究，而對于蜈蚣叮咬導致的臨床癥狀僅有病例報道，并無機制方面的研究。“全球不少地區蜈蚣叮咬頻發，人類亟待理解蜈蚣叮咬的致病機制，尤其是那些極為危險的癥狀。”楊仕隆說道。

2019年研究生畢業答辯

為此，他們從人類的中毒癥狀入手，分析臨床病例，再從可能的誘發因素中排除。“通過我們的文獻及臨床病例調研發現，臨床重癥病人出現的共同特點是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心電圖T波倒置。”楊仕隆解釋說，“進而發現這可能是由于血管痙攣造成的。而能夠導致血管痙攣和呼吸抑制的原因不多，靶點的最大可能是離子通道。”最終研究人員發現，蜈蚣能快速捕食嚙齒類動物和導致嚴重臨床癥狀的原因都是一個：另一種多肽毒素（SsTx）阻斷KCNQ離子通道的功能，從而導致獵物心臟、呼吸和神經系統功能障礙，使其能高效捕食獵物。楊仕隆進一步解釋說：“我們在小鼠和靈長類動物模型上開展的研究發現，KCNQ激動劑‘瑞替加濱’能夠靶向性地治療蜈蚣毒引發的各種癥狀。”

2019年團隊成員合影

此外，楊仕隆還補充道：“動物毒液中還存在一些非常有意義的毒素，它們可以調控人類重要的蛋白質機器，進而控制人類的感覺、循環和認知等。這些毒素作為探針，對于我們理解人類的生理反應產生原理有重要意義，同時也是在未來對這些生理反應加以控制的理論基礎。”

目前，人類對于生存策略分子基礎的探索猶如冰山一角。除生物因素外，非生物因素也在生存策略的物質基礎和分子機制研究中扮演著不容忽視的角色，比如對外界溫度和化學刺激的感知。“我們最新的研究表明，‘溫度感知元件’TRPV1的熱失活對于高等哺乳動物而言是一個至關重要的高溫保護機制”。楊仕隆介紹說，“該研究成果以我們2015年發表于《自然·通訊》的研究工作為基礎，利用毒素分子RhTx為探針，闡明了TRPV1發生熱失活的分子機制。”這一新研究成果已發表于2019年5月的《自然·通訊》雜志。“未來我們會增加非生物適應機制研究的比重，例如環境溫度的適應機制及我們2018年發表于《美國科學公共圖書館·生物學》的動物對化學刺激適應分子機制，依靠新的研究手段、獨特的視角，去破解生命科學的奧秘。”楊仕隆充滿信心地說。