構筑生命遺傳的關鍵一環
——記山東大學高等醫學研究院教授張亮然

□ 武光磊

張亮然

康提供堅實的理論依據，則是途中需要攀登的一座座高峰。尤其在國內基礎研究表現得并不熱烈的情況下，張亮然說，像他們這樣的人更應該懂得享受寂寞，“做基礎科研確實挺苦，這是那種自己跟自己過不去的苦。但苦盡甘來那一刻，一切都是值得的”。

矢志不移方繪新篇章

在有性生殖的過程中，減數分裂作為特殊的細胞分裂形式，是生命體完成蛻變必須經歷且最為關鍵的環節之一。

早在100多年前，細胞遺傳學家們就對減數分裂做了大量的、細致的研究。他們以植物或動物為材料，分析整個變化過程，研究染色體數目與結構變異，逐步揭開生命遺傳的神秘面紗。而后隨著技術手段的發展，方法學和精密儀器的演化革新，有越來越多的人投入酵母菌、擬南芥等各種模式的生物減數分裂研究當中。張亮然便是其中一個。

對他而言，開展植物、酵母菌減數分裂研究是征程的起點，而深耕減數分裂重組的分子機制，立足國際前沿及重大臨床需求探明不孕不育癥的分子基礎，為農作物品種改良和人類生殖健

2006年，張亮然從中國科學院植物研究所畢業后，進入哈佛大學細胞與分子生物學系Nancy Kleckner院士實驗室，研究對象也從水稻變成了釀酒酵母，但始終圍繞的還是減數分裂重組調控因子和調控機制。在他看來，減數分裂是遺傳學的核心內容，是維持物種遺傳穩定性的基礎，也是引起物種遺傳多樣性的前提。交叉重組，恰恰是減數分裂過程中最為關鍵的一個步驟。

與國際最早從事減數分裂研究的Nancy Kleckner院士同在一個實驗室，張亮然坦言，在美國的9年收獲頗多，其中不光是同源交叉重組的科學研究還有科研方法?！氨热缯f，我們該怎么看如何研究人類生命科學領域的減數分裂的問題?！彼悦と嗣笞隽祟惐龋赋霾煌懊と恕苯嵌群汀按笙蟆蓖暾缘木o密聯系，表示：“不管是一個動物、一株植物還是一個微生物，都遵循著一個基本生命過程。也因為這種整體性和統一性，讓人們能用相似的理論來解釋不同的現象，而不是相互割裂?！闭沁@種思維方法，給張亮然以后的研究工作帶來諸多幫助。

2015年，他受到山東大學的邀請，回到祖國，立志要用自身所學為中國生命科學的發展貢獻一份力量。

回來后不久，張亮然偶然間看到了一份數據，發現女性生殖細胞在減數分裂過程中發生錯誤的概率明顯比男性大得多，這激起了他的興趣?！斑@到底是為什么？巧合還是必然？中間有沒有什么規律？”本著減數分裂研究殊途同歸的原則，他綜合運用前期研究中掌握的豐富的減數分裂研究經驗開始了思考，從零開始組建團隊并盡快投入工作。為了提高研究的效率，他提前就制定好規劃，先購買了實驗最急需的儀器設備，然后在一兩年的時間里，一邊搞研究一邊擴充實驗室。

功夫不負有心人。研究工作順利推進兩年后，在2017年3月，張亮然團隊與Nancy Kleckner院士團隊在世界級刊物Cell上聯合發表了最新研究成果。他們系統分析和比較了男性和女性生殖細胞的減數分裂重組情況，發現兩者差異，即女性減數分裂存在特異的“交叉重組成熟缺陷”。“這種是帶引號的‘缺陷’，與年齡無關。它在女性中是正常的，只是相對于男性和其他生物有些不同?！睆埩寥唤忉屨f。這一次的發現給領域研究帶來了全新的認知，不但證明了“交叉重組成熟缺陷”是導致女性產生高頻率的染色體分離錯誤的根本原因，還闡明了該“缺陷”與女性年齡等因素互作引起更高頻率的染色體分離錯誤的機制，被F1000評為女性減數分裂染色體錯誤分離機制研究的重大突破。

之后，張亮然受邀在減數分裂重組國際會議、第二屆國際表觀基因組學研討會等多個國內外重要會議上進行交流報告，分享探討學術成果。站在臺上，他侃侃而談，也更加深刻地明白，成功背后的艱辛付出?！俺顺燥?、睡覺，我大部分時間都在思考。有時候，我會在夜里想著問題睡不著，睡著了又會突然醒來，腦子里還在想著這些事情。”回憶起那兩年的時間，面對科研工作撲面而來的緊迫感，張亮然的神經一刻也不敢放松。

燃起生殖健康的希望

張亮然認為，研究過程中的辛苦是無法避免的，不斷付出才可能有收獲。所以，一篇文章的成功并沒有讓他放松下來，相反，密密麻麻的數據總在他的腦海中浮現。它們背后所隱藏的科學價值還有什么？這讓他極為感興趣。

在前期的工作基礎上持續深耕，2019年，張亮然作為通信作者再次在Cell上發表文章，發現并解析了交叉重組頻率在同一減數分裂細胞的不同染色體之間協同變化這一重組調控新機制。同時，他和王順心教授還揭示了這一機制在生物進化適應中的重要作用，并為深入研究染色體結構與重組之間的關系及重組對生物進化適應的影響提供了新思路。

單純的基礎理論突破與發展不是張亮然科學研究的最終目的，服務于臨床應用、造福社會，是他對于研究成果最殷切的期待。

2019年4月19日，在國家重點研發計劃“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重點專項“生殖細胞染色體行為的分子調控”項目啟動會上，張亮然作為這一項目的負責人，對研究方案與技術路線、工作進度安排等進行了詳細匯報。聚焦我國生殖健康領域的突出問題，針對我國不孕不育癥高發，10%～15%的育齡夫婦受其困擾的現狀，他指出，配子（精子和卵子）發生受阻或質量低下是引起不孕不育的重要原因，而配子必須經過減數分裂才能產生?！皽p數分裂重組是減數分裂的核心。但因為材料、研究方法和技術手段等限制，目前過程中相關的調控機制還不明晰?！?/p>

部分團隊成員合影

調研并全面了解領域發展情況，張亮然帶領項目團隊將圍繞減數分裂重組調控的分子機制，綜合運用細胞學、分子生物學等傳統手段，結合先進的單細胞測序等方法開展工作。他們旨在鑒定新的調控因子，并深入闡明相關調控因子的功能及作用機制，利用體內與體外相結合、基礎與臨床相結合的策略，闡明減數分裂異常導致不孕不育的致病機理，為人類相關不孕不育、自然流產和出生缺陷的診斷、治療和預防提供分子靶標和理論基礎?！澳男p數分裂因子異常會導致人類不孕不育？它們的致病機制是什么？”除了回答這些問題，他們還致力于在研究過程中打造出一支具有國際影響力和引領作用的減數分裂與生殖健康研究團隊。

“我們要做的是前沿基礎研究，后備人才的培養十分重要。在科研上，年輕人需要必要的人力、財力的支持，才能沒顧慮地盡心鉆研，做出高質量、原創性的工作。”張亮然指出，試錯、失敗在科學研究的過程中應該被允許，同時作為科研人員也理應避免在最具創造力、能夠攻堅克難的年齡段，追求“短平快”的研究，“這樣不利于人才的培養，不利于國家基礎研究的提升，不利于國家的發展”。

從為社會提供服務的角度出發，由提升國家綜合研究實力的層面考量，張亮然表達了對基礎研究的看重。他說：“沒有基礎研究的質的提升，難以從根本上解決‘卡脖子’的技術問題?！贝蚝没A，把每一步走踏實的同時，張亮然和他研究團隊也要搭建起理論基礎與實踐應用的橋梁，為更復雜、迫切的臨床科學問題尋求答案。