多西他賽解救治療不同年齡組轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究

馬 焱 何 紅 王賽男

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率逐年升高，已成為我國重大公共健康問題之一[1-3]。現(xiàn)階段，化療仍是乳腺癌患者的首選方案，臨床上常用化療藥物有烷化劑類、蒽環(huán)類、紫杉類、抗代謝類等，單藥或聯(lián)合用藥均有較好的療效[4-5]。多西他賽單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效明確，成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌解救治療重要選擇之一[6]。老年腫瘤患者(≥60歲)作為一類特殊人群，其臨床療效及與之相伴的血液學(xué)毒性仍然值得關(guān)注。我們回顧性分析了200例多西他賽解救治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，依照年齡分為≤45歲年齡組、46～59歲年齡組及≥60歲年齡組，對不同年齡組的多西他賽臨床療效及其血液學(xué)毒性進行了探討分析，現(xiàn)將研究分析結(jié)果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2008年1月—2018年6月間收治的，病歷資料相對完整的，且能夠評定療效和記錄疾病進展時間(Time to progresstion，TTP)或治療失敗時間(Time to failure，TTF)的200例多西他賽治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。全部病例均已病理證實。其中≤45歲組62例，中位年齡41(32～45)歲，46～59歲組98例，中位年齡53(47～58)歲，≥60歲組40例，中位年齡67(66～77)歲。各年齡組患者具體情況見表1。

患者隨診開始時間從乳腺癌確診時計算，隨訪結(jié)束時間為確診死亡或隨診截止時間2018年10月31日。

表1 200例不同年齡組患者基本情況[n(%)]

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依據(jù)NCCN指南中解救治療的國際標(biāo)準(zhǔn)劑量，予以多西他賽60～100 mg/m2，靜滴，d1，21天為1周期。有效者繼續(xù)用藥直至疾病進展或不良反應(yīng)無法耐受。

1.2.2 觀察指標(biāo) 按照RECIST 1.1[7]將療效評定分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，CR+PR為客觀緩解，CR+PR+SD(≥24周)為臨床獲益。

記錄TTP或TTF及無進展生存期(Progression free survival，PFS)。

1.3 統(tǒng)計方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，采用卡方檢驗分析定性資料；采用Kaplan-Meier法行生存分析，Log-rank檢驗進行單因素分析，多因素分析采用Cox回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組多西他賽的客觀緩解率(Objective reponse rate，ORR)和臨床獲益率(Clinical benefit rate，CBR)

200例多西他賽解救治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，≤45歲年齡組的ORR為30.6%，CBR為38.7%，46～59歲年齡組ORR及CBR分別為27.6%和35.7%，而≥60歲年齡組ORR及CBR分別為20.0%和27.5%，三個年齡組患者的ORR及CBR無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.477，0.492)(表2)。

表2 不同年齡組多西他賽的ORR及CBR情況[n(%)]

2.2 不同年齡組多西他賽解救治療的PFS

對接受多西他賽解救化療的三個年齡組患者進行生存分析，結(jié)果顯示≤45歲年齡組、46～59歲年齡組及≥60歲年齡組的中位PFS分別為6.0(2.9～9.1)個月、5.0(2.9～7.1)個月及4.0(3.3～4.7)個月，三個年齡組PFS無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.460)(圖1)。

圖1 多西他賽解救治療不同年齡組轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of PFS for docetaxel rescue treatment in metastatic breast cancer patients of three different age groups

2.3 不同年齡組多西他賽解救治療PFS的COX多因素分析

收集可能影響不同年齡組多西他賽解救治療利用PFS的7項因素，以COX風(fēng)險回歸模型對不同年齡組多西他賽PFS進行分析。Cox回歸模型基于最大估計后退法P>0.10為標(biāo)準(zhǔn)剔除變量，研究結(jié)果顯示不同年齡組多西他賽PFS與臨床分期、病理類型、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、無病生存期、單位體表面積劑量、解救治療線數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目等因素均無關(guān)。

2.4 血液學(xué)毒性

200例患者臨床資料顯示主要的毒副作用為血液學(xué)毒性，其中有血常規(guī)檢查結(jié)果者68例。多西他賽血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降，而對血紅蛋白及血小板影響較小。≤45年齡組以白細(xì)胞下降Ⅱ度為主，占52.9%，而46～59年齡組及≥60年齡組白細(xì)胞下降則均以Ⅲ度為主，分別占56.1%及60.0%。≤45年齡組中性粒細(xì)胞抑制較輕，0度所占比例最高，達29.4%，而46～59年齡組及≥60年齡組均以Ⅳ度中性粒細(xì)胞抑制為主，分別占73.2%及60.0%(表3)。

表3 多西他賽血液學(xué)毒性情況[n(%)]

3 討論

多西他賽屬紫杉類藥物，其半衰期長、在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍且滯留時間長，具有更強的抗腫瘤作用[8]，此外，與紫杉醇相比，多西他賽發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)幾率較低，安全性更高[9]，因此，被推薦用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌[10]，其通過加強微管蛋白聚合，同時通過抑制解聚過程使微管保持穩(wěn)定狀態(tài)，阻滯細(xì)胞于G2和M期，進而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，最終達到抗腫瘤效用[11]。

乳腺癌發(fā)病率與年齡呈正比[12]，老年腫瘤患者體質(zhì)弱，多數(shù)合并慢性基礎(chǔ)疾病，不良反應(yīng)耐受性差等特點，使其治療方案的選擇有一定難度。同時，乳腺癌目前尚無有效方法治愈，治療著眼于延長生存時間及改善生活質(zhì)量[13]，鑒于老年乳腺癌患者自身特點，單藥化療成為此類人群的優(yōu)選。據(jù)國外文獻報道，多西他賽周療治療晚期乳腺癌療效明確，耐受性良好，單藥治療一線失敗的乳腺癌，療效可達23%～65%[14]。因此，本研究依照年齡對患者進行分組，進一步研究了不同年齡段、三周療多西他賽的臨床療效及血液學(xué)毒性的情況。

200例多西他賽解救治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，≤45歲年齡組的客觀緩解率及臨床獲益率分為30.6%及38.7%，46～59歲年齡組ORR及CBR分為27.6%和35.7%，而≥60歲年齡組ORR及CBR分為20.0%和27.5%。三年齡組ORR及CBR未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.477，0.492)，三組ORR及CBR情況與既往研究結(jié)果相似[6，15]。雖然不同年齡組多西他賽臨床療效未見明顯差異，但是依照數(shù)據(jù)所示，仍可發(fā)現(xiàn)ORR及CBR的梯度變化，顯現(xiàn)出≤45歲年齡組及46～59歲年齡組療效優(yōu)于≥60歲年齡組。同時，三年齡組中位PFS依次為6.0(2.9～9.1)月、5.0(2.9～7.1)月及4.0(3.3～4.7)月，結(jié)果仍未見統(tǒng)計學(xué)差異。Kaplan-Meier曲線顯示，≤45歲年齡組及46～59歲年齡組重合部分較多，而≥60歲年齡組則較前兩組重合部分較少，尤≤45歲年齡組與≥60歲年齡重合最少，顯示年齡相近組PFS差異相對較少，而年齡相差大組間PFS差異相對較大。雖本研究三年齡組中位PFS未見統(tǒng)計學(xué)差異，但仍呈現(xiàn)出隨年齡組增大而遞減的變化趨勢。鑒于本研究屬于回顧性研究，患者均為多線化療，臨床療效的干擾因素太多，各組病例數(shù)有限，尚需要更為科學(xué)設(shè)計的研究進行分析探討。

此外，我們同時對不同年齡組多西他賽解救治療PFS進行COX多因素分析，結(jié)果顯示臨床分期、病理類型、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、無病生存期、單位體表面積劑量、解救治療線數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目等因素與不同年齡組多西他賽解救治療的PFS無相關(guān)性。

多西他賽不良反應(yīng)包括以中性粒細(xì)胞減少為主的血液學(xué)毒性、惡心、嘔吐等消化道毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)病變、脫發(fā)及體液潴留等，而本研究臨床資料觀察結(jié)果以血液學(xué)毒性為主，結(jié)果顯示多西他賽血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降，而對血紅蛋白及血小板影響較小，此結(jié)果與相關(guān)文獻報道一致[15]。此外，本研究≤45歲年齡組及46～59歲年齡組白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞抑制以Ⅲ度及Ⅳ度為主，而≤45歲年齡組僅白細(xì)胞出現(xiàn)Ⅱ度抑制。不同年齡組多西他賽血液學(xué)毒性差異考慮可能與年老者骨髓造血功能較差相關(guān)。

綜上所述，雖然三年齡組的ORR、CBR及中位PFS均未見明顯差異，但仍顯現(xiàn)出隨年齡增大，臨床療效遞減且血液學(xué)毒性加重的變化趨勢。