恒古骨傷愈合劑定向透藥聯(lián)合塞來昔布膠囊口服治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究*

劉欽岱，匡浩銘，白林寒，何瀚威，戎 寬，匡建軍

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006；3.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床上常見的骨關(guān)節(jié)疾病，屬于中醫(yī)學(xué)中“痿證”“痹證”的范疇。目前其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，病理特點(diǎn)以關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生、肌肉無力為主[1]，其典型臨床癥狀主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)彈響，嚴(yán)重患者甚至可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形[2]。KOA在我國患病率較高，癥狀性KOA的患病率為8.1%，女性患病率高于男性[3]。當(dāng)前KOA尚無根治之法，臨床上治療原則主要是緩解患者膝關(guān)節(jié)疼痛、改善生理功能、提高患者生活質(zhì)量。非甾體抗炎藥的效果受到廣泛認(rèn)可，但其減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)功能的效果有限，并且其藥物副作用較大[4]。隨著研究的深入，中西醫(yī)結(jié)合治療KOA的療效得到廣泛的認(rèn)可。課題組前期研究[5]顯示，口服恒古骨傷愈合劑治療KOA效果顯著。為探討新的給藥途徑，豐富臨床治療選擇，課題組設(shè)計(jì)了此次研究。本研究發(fā)現(xiàn)恒古骨傷愈合劑定向透藥聯(lián)合塞來昔布膠囊口服治療膝骨關(guān)節(jié)炎有較好療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會編制的《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[6]。（1）膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛；（2）X線片顯示異常；（3）年齡≥40歲；（4）晨僵；（5）活動(dòng)會產(chǎn)生骨摩擦感（音）。（1）合并（2）（3）（4）（5）其中任意一項(xiàng)即可診斷。中醫(yī)辨證參考《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020年版）》[7]中肝腎虧虛證擬定。主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛。次癥：腰膝無力，酸軟不適，遇勞更甚。舌質(zhì)紅，少苔；脈沉細(xì)無力。具備主癥并且同時(shí)有次癥1項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合KOA肝腎虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）單側(cè)膝關(guān)節(jié)患病；（3）年齡40～65歲；（4）近1個(gè)月內(nèi)未接受針對KOA有治療作用的其他療法；（5）膝關(guān)節(jié)K-L分級為Ⅰ～Ⅱ級；（6）自愿參加本課題研究，簽署知情同意書，保證完成完整的治療流程。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并有心、肝、脾、腎等臟器疾病并長期堅(jiān)持服藥的患者；（2）膝關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重有手術(shù)指征者；（3）易過敏體質(zhì)，對本研究所使用的藥物過敏者。

1.4 研究對象 選擇2021年9月至2022年6月湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診確診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例KOA肝腎虧虛證患者，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組30例。本次研究已獲得湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（批號:倫審[2022]49號）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，0.2 g/粒）口服，0.2 mg/次，1次/d，12 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.5.2 治療組 在塞來昔布膠囊（同對照組）的基礎(chǔ)上使用恒古骨傷愈合劑（云南克雷斯制藥股份有限公司，主要成分：黃芪，人參，紅花，三七，杜仲，鱉甲，陳皮，鉆地風(fēng)，洋金花，25 mL/瓶）定向透藥治療。透藥機(jī)器為電致孔治療儀（廣州市僑鑫醫(yī)療器械科技發(fā)展有限公司，粵械注準(zhǔn)20192091262）。恒古骨傷愈合劑（約5 mL）倒入容器中，將2塊無菌紗布折疊成電極片大小（5 cm×7 cm），放入配比好的容器中，待充分浸潤后取出擰出多余藥液，以紗布浸潤濕透為度，用電極片固定于患者治療部位，打開電源開關(guān)，脈沖電的強(qiáng)度為1～10，溫度為40～45 ℃，脈沖電使用強(qiáng)度及透藥實(shí)際溫度以患者感覺舒適為宜，治療時(shí)間為30 min，隔天1次，12 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 VAS評分 治療前后評定患者VAS評分，疼痛程度分為0～10分，由患者自主評分，評分越高疼痛越嚴(yán)重[8]。

1.6.2 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分 治療前后從患者的疼痛、僵硬、日常活動(dòng)困難程度3個(gè)角度來評價(jià)，分?jǐn)?shù)越高代表患者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限越嚴(yán)重[9]。

1.6.3 中醫(yī)證候評分 根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛、畏寒、發(fā)熱、腫脹、倦怠乏力、腰膝酸軟6項(xiàng)癥狀體征評分，各癥狀體征按無、輕度、中度、重度，分別計(jì)0、1、2、3分，評分越高代表患者疾病越嚴(yán)重[6]。

1.6.4 癥狀積分 治療前后根據(jù)疼痛、活動(dòng)與疼痛的關(guān)系以及功能障礙相關(guān)的特殊檢查分項(xiàng)（夜間臥床疼痛、晨僵或起床后痛加重、行走時(shí)疼痛、坐位站立疼痛、最大行走距離、日常活動(dòng)、登上標(biāo)準(zhǔn)登機(jī)梯、走下標(biāo)準(zhǔn)登機(jī)梯、蹲下或彎曲膝關(guān)節(jié)、不平路面行走）評定癥狀積分，以輕、中、重分級進(jìn)行加權(quán)評分，總分為50分，每個(gè)項(xiàng)目輕度計(jì)1分、中度計(jì)3分、重度計(jì)5分[10]。

1.6.5 膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量 分別于治療前、治療完成后2 d抽取患者膝關(guān)節(jié)液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量。上述ELISA試劑盒購自深圳晶美生物制劑有限公司。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]擬定。癥狀積分減少百分比=[(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分]×100%。（1）臨床控制：疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)無受限，癥狀積分減少百分比≥95%。（2）顯效：疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限不顯著，70%≤癥狀積分減少百分比<95%。（3）有效：疼痛等癥狀、腫脹基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)度輕度限制，30%≤癥狀積分減少百分比<70%。（4）無效：疼痛、腫脹等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)度無明顯改變，癥狀積分減少百分比<30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對所采集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布且方差齊，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為93.33%（28/30），對照組總有效率為70.00%（21/30），治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者VAS評分、WOMAC評分、中醫(yī)證候評分比較 兩組患者治療前VAS評分、WOMAC評分、中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后VAS評分、WOMAC評分、中醫(yī)證候評分均低于治療前（P<0.05），且治療組患者治療后VAS評分、WOMAC評分、中醫(yī)證候評分均低于對照組（P<0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后VAS 評分、WOMAC 評分、中醫(yī)證候評分比較 （±s，分）

表3 兩組患者治療前后VAS 評分、WOMAC 評分、中醫(yī)證候評分比較 （±s，分）

VAS評分 WOMAC評分 中醫(yī)證候評分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 30 6.40±0.71 3.81±0.83 13.463 0.000 35.78±3.52 24.67±2.73 21.749 0.000 13.81±1.37 7.29±0.54 15.216 0.000治療組 30 6.61±0.73 2.92±0.91 11.536 0.000 35.29±3.89 21.32±1.95 19.416 0.000 13.76±1.45 5.54±0.37 17.368 0.000 t 0.547 4.671 0.853 7.936 0.631 5.438 P 0.734 0.000 0.679 0.016 0.713 0.002組別 例數(shù)

2.4 兩組患者膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量比較 兩組患者治療前膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量均低于治療前（P<0.05），且治療組患者治療后膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量均低于對照組（P<0.05）。（見表4）

表4 兩組患者膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3 含量比較 （±s）

表4 兩組患者膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3 含量比較 （±s）

IL-1β（pg/mL） TNF-α（pg/mL） MMP-3（μg/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組 30 83.55±19.61 53.29±12.72 26.742 0.000 122.80±18.36 73.67±13.05 30.367 0.000 29.53±6.24 19.28±3.31 9.739 0.000治療組 30 85.70±16.54 42.36±9.35 29.143 0.000 123.29±15.41 40.52±11.75 41.834 0.000 30.57±5.13 13.47±3.27 13.624 0.000 t 0.826 13.738 0.975 21.926 0.591 12.352 P 0.637 0.000 0.741 0.000 0.332 0.026組別 例數(shù)

2.5 安全性評價(jià) 研究過程中，兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)3例胃腸道不適，對照組出現(xiàn)6例胃腸道不適。兩組患者癥狀較輕，均未行針對性治療，癥狀自行緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示恒古骨傷愈合劑定向透藥與塞來昔布膠囊的聯(lián)合使用，未造成患者不良反應(yīng)加重。

3 討 論

KOA是由于多種因素導(dǎo)致的慢性骨關(guān)節(jié)疾病，我國的患病率較高，其發(fā)病率與患者年齡成正相關(guān)[11-12]。在日常生活中膝關(guān)節(jié)負(fù)重大，KOA的罹患影響著患者的日常生活質(zhì)量。目前臨床中對于KOA初期癥狀較輕的患者，基礎(chǔ)治療是首選方式[13-14]。中期KOA患者采用藥物治療，藥物主要為非甾體抗炎和軟骨保護(hù)類兩大類。但非甾體抗炎藥療效較為單一，副作用較大，對患者胃腸道、腎臟都具有一定的負(fù)面影響；軟骨保護(hù)類藥物的使用仍有一定爭議，有指南反對使用透明質(zhì)酸、氨基葡萄糖和軟骨素治療癥狀性KOA患者[15]。晚期KOA患者以手術(shù)重建治療為主，但手術(shù)費(fèi)用相對較高，并且術(shù)后康復(fù)期過于漫長。所以，探尋一種療效好且安全的非手術(shù)治療方案為本課題的研究方向。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA的病因多為年老體弱，肝腎虧虛，筋骨失于濡養(yǎng)[16-18]，常見關(guān)節(jié)腫脹，屈伸不利。筋絡(luò)不通，不通則痛；筋骨失養(yǎng)，不榮則痛，故出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛[19]。本病治宜補(bǔ)益肝腎，舒筋止痛。恒古骨傷愈合劑[20-23]為彝藥古方。方中杜仲、鱉甲共為君藥，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功。《本草備要》記載：杜仲“色紫入肝經(jīng)氣分。潤肝燥，補(bǔ)肝虛。子能令母實(shí)，故兼補(bǔ)腎。肝充則筋健，腎充則骨強(qiáng)，能使筋骨相著（皮中有絲，有筋骨相著之象）。治腰膝酸痛。”紅花、三七配伍為臣藥，活血止痛；人參、黃芪、陳皮、鉆地風(fēng)、洋金花共為佐藥，人參益氣通脈，黃芪補(bǔ)氣生血，陳皮健脾行氣，鉆地風(fēng)舒筋活絡(luò)，洋金花鎮(zhèn)靜止痛；全方共行補(bǔ)益肝腎、舒筋止痛之效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，恒古骨傷愈合劑可通過調(diào)控TGF-β1、NF-κB等通路[23-24]來抑制炎癥、軟骨破壞及破骨細(xì)胞生長，加速KOA的康復(fù)。恒古骨傷愈合劑能改善血液微循環(huán)、抗炎鎮(zhèn)痛[25-26]。定向透藥[27-29]具有操作簡便、安全有效等特點(diǎn)。根據(jù)生物電藥導(dǎo)理論，非對稱中頻脈沖電流所產(chǎn)生的電磁場生成定向推動(dòng)力，能使藥物離子中的有效成分更快速、高效、深入地作用于治療部位；另外電流產(chǎn)生的電磁場能夠降低皮膚電阻，擴(kuò)張毛細(xì)血管和微小動(dòng)脈，改善局部微循環(huán)。本藥長期運(yùn)用于臨床治療，效果顯著，為了降低臨床副作用，擴(kuò)展其給藥途徑，加速膝關(guān)節(jié)炎的康復(fù)，故開展了本次臨床研究。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對照組（P<0.05），說明恒古骨傷愈合劑定向透藥聯(lián)合塞來昔布膠囊治療KOA的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用塞來昔布膠囊。治療組患者治療后VAS評分、WOMAC評分、中醫(yī)證候評分均低于對照組（P<0.05），膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、MMP-3含量均低于對照組（P<0.05），表明恒古骨傷愈合劑定向透藥聯(lián)合塞來昔布膠囊能有效緩解疼痛，改善膝關(guān)節(jié)的功能。恒古骨傷愈合劑定向透藥聯(lián)合塞來昔布膠囊使用安全性較高，未增加不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在樣本量較小的問題，因此未來研究將要進(jìn)行大樣本量的研究，并且延長隨訪時(shí)間來證實(shí)恒古骨傷愈合劑定向透藥聯(lián)合塞來昔布膠囊療效的持久性及安全性。