CCR5抑制劑在炎癥性腸病中的研究進展

摘要：炎癥性腸病是一種可導致動物出現腹瀉、腹痛、排出帶血或黏稠糞便等癥狀的慢性腸道炎癥疾病，極易復發，嚴重危害畜牧業的發展，目前沒有可根治的藥物。研究表明CCR5拮抗劑在緩解炎癥性腸病組織病變、減少炎性細胞浸潤、改善臨床癥狀方面有顯著效果。該文主要介紹CCR5拮抗劑在炎癥性腸病中的作用。

關鍵詞：CCR5;炎癥性腸病;核轉錄因子-κB

中圖分類號：R574 文獻標識碼：B doi： 10.3969/j.issn.2096-3637.2019.21.007

0 引言

炎癥性腸病（IBD）分為潰瘍性結腸（UC）、克羅恩氏病（CD），會導致動物出現慢性和復發性炎癥。研究發現CC趨化因子受體5可調節各種細胞因子的產生，促使多種炎癥細胞的趨化與激活，在IBD的發病過程中發揮重要作用，阻斷CCR5受體能夠明顯改善IBD[1]。

1 CCR5與IBD

CCR5可介導GPCR經典信號途徑和不依賴GPCR的信號通路。當其與相應配體結合后能夠介導GPCR經典信號途徑，激活異源三聚體Gap蛋白與亞單位分離，形成ATP-Gα復合物激活磷脂酶C（PLC），使4， 5-二磷酸脂PA肌醇水解并產生二酰甘油（DAG）、第二信使1， 4， 5-三磷酸肌醇（IP3），使其細胞外Ca內流，細胞儲存Ca得到釋放，上調了鈣調蛋白對Ca的敏感性。活化的Gap亞基同時活化級聯激活蛋白激酶C（PKC），使下游的轉錄相關信號通路活化。

此外，當CCR5與CCL5/調節正常T細胞表達和分泌因子（RANTES）配體、CCL4/巨噬細胞炎性蛋白1β（MIP-1β）等配體結合后介導不依賴GPCR的信號通路，使相關a附聚焦酪氨酸激酶（RAFTK）磷酸化，形成Syk、Grb2、RAFTK和SHP1多聚信號復合體，通過細胞骨架蛋白激活MAPK信號通路，如JNK， ERK1/2和P38等。細胞種類不同、配體不同與CCR5結合可引發不同類型的JAK-STAT信號轉導方式，介導免疫反應向Th1轉移產生IL-1， IL-2，IFN-γ、TNF-α等炎性因子，造成組織炎性損傷，引起IBD持續性病理損害，且表達量與疾病的活動度相關。因此，CCR5抑制劑可以通過抑制炎癥初期某些趨化因子的活動來減少有害免疫應答[2]。

2 以CCR5為靶點的各類拮抗劑在IBD中的作用

CCR5的天然配體包括RANTES， MIP-IA及MIP-1B，MCP。 目前，以CCR5為靶點的拮抗劑主要包括以下4大類。

2.1 趨化因子衍生物

RANTES/CCR5在IBD中發揮關鍵作用，在IBD患者中，RANTES水平升高，而RANTES-/-小鼠具有抵御大腸炎的保護作用。RANTES配體拮抗劑Met-RANTES能夠阻斷CCR5并減少結腸炎病變部位嗜中性粒細胞、單核巨噬細胞等聚集，改善UC動物模型的腸道慢性炎癥反應和損傷。TNBS誘導的大鼠UC膜CCR1和CCR5表達明顯上調，Met-RANTES能夠顯著減少腸黏膜肥大細胞、單核細胞和中性粒細胞的浸潤，減輕腸道損傷，改善大鼠腸道炎性損傷和腸內菌群易位。

2.2 非肽類小分子化合物

非肽類拮抗劑是對一些趨化因子的氨基端區域進行修飾或刪除某些氨基酸，使之與結合后不能傳遞活化信號，從而阻斷介導的炎性細胞募集和免疫炎癥反應。如CCR5的特異性拮抗劑TAK-779非肽類小分子能夠緩解TNBS誘導的動物結腸炎，使單核/巨噬細胞浸潤程度下降，IL-1B和IL-6等促炎因子分泌減少，下調結腸炎模型小鼠體內CXCR3和CCR2、CCR5表達，使炎癥反應鏈阻斷，并減輕炎癥程度。TAK-779能夠抑制上皮黏膜中單核巨噬細胞募集，下調促炎因子，延緩1BD的發生和發展。

CCR2、CCR5和CXCR4在T細胞、單核細胞表面形成異源三聚體，如CXCR4-SDF-1α，其中任何一單體的拮抗劑均能通過該三聚體影響其非對應拮抗受體的生物學活性，如TAK-779可阻斷CXCR4-SDF-1α相互結合，抑制此生物軸的生理功能。

2.3 單克隆抗體

MIP-1α為CCR5特異性配體，能夠通過活化TNBS誘導的UC模型小鼠體內的Th1細胞，增加基質金屬蛋白酶3、IFN-γ、TNF-α等表達水平，加重小鼠腸道免疫損傷。使用MIP-1α抗體預處理TNBS誘導的UC模型大鼠，可顯著縮短急性炎癥期（24h），緩解腸道免疫損傷。同樣MIP-30α單克隆抗體對TNBS誘導的UC模型大鼠有緩解作用，可顯著減輕結腸黏膜炎性細胞浸潤和腸道損傷程度。

2.4 肽類化合物

宋楊達[3]等篩選出2條能與CCR5第一、第二胞外環特異性結合的GHWKVWL（簡稱GH）和HYIDFRW（簡稱HY）活性模擬短肽。研究證實GH和HY能夠抑制TNBS誘導的大鼠UC，使炎癥范圍顯著縮小，中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞浸潤程度緩解，NF-KB/TNF一。信號通路活化減弱，炎性損傷減輕，顯著降低UC疾病活動指數、組織學評分、大體損傷指數，下降COX2、TNF-α表達量，具有親和力、安全性高，生產成本低等特點。

3 結束語

IBD在自然界分布極其廣泛，嚴重影響畜牧業的發展。CCR5抑制劑阻斷有關趨化因子和趨化因子受體，從而阻止炎癥細胞募集到炎癥部位，緩解炎癥性腸病組織病變，減少炎性細胞浸潤，改善臨床癥狀。安全性和有效性方面，CCR5抑制劑具有防治IBD的潛在優勢，是炎癥性腸病臨床治療領域的一個突破和希望。

參考文獻

[1] Matthias F， Mathilde P. Cytokine Networks in thePathophysiology of Inflammatory Bowel Disease[J]. Immunity，2019，50（4）：992-1006.

[2] Liu K， Xiao C， Wang F， et al. Chemokine receptor antagonistblock inflammation and therapy Japanese encephalitis virusinfection in mouse model[J]. Cytokine， 2018，110： 70-77.

[3] 宋楊達，劉思雪，宋銥航，等.CCR5第一和第二胞外環特異性結合短肽對大鼠結腸炎的炎癥細胞浸潤及NF-κB/TNF-α信號通路的影響[J].新醫學，2018， 49 （5）：309-314.

作者簡介：潘娜（1991-），女，碩士，齊齊哈爾工程學院，助教，主要從事動物分子病原學研究。