菊花水提物的質量控制成分篩選及其網絡藥理學作用研究

韓星 李雪巖 楊海洋 江曉泉 溫浩然 冀艷華 汪國鵬 劉洋

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3258-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.16

摘 要 目的：基于多成分代謝篩選菊花的質量控制成分，并研究其網絡藥理學作用。方法：制備菊花水提物樣品溶液。選取1只大鼠，腹腔麻醉后取其空腸段灌流菊花水提物，采用雙灌流采血法收集血漿樣品1;另選3只大鼠灌胃菊花水提物，采用腹主動脈采血法收集血漿樣品2。采用超高效液相色譜-串聯質譜（UPLC-MS/MS）法分析菊花水提物及血漿樣品成分，并鑒定菊花水提物經代謝后的原型入血成分。采用中藥系統藥理學數據庫及分析平臺（TCMSP）和Swiss Target Prediction數據庫檢索篩選原型入血成分的核心靶點，并利用DAVID數據庫對核心靶點的相關通路進行富集，再根據拓撲參數篩選出質量控制成分，并采用Cytoscape 3.7.1 軟件分析菊花質量控制成分的藥理作用。結果：經UPLC-MS/MS分析后，菊花水提物中共鑒定27個化合物，其中鑒定出原型入血成分共12個。經網絡藥理學分析后共確定7個質量控制成分，分別是大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田薊苷、芹菜素、橙皮素、金合歡素，其可通過作用于代謝通路、癌癥相關通路、信號轉導相關通路、脂肪細胞脂解調控作用通路等治療癌癥、心腦血管疾病、神經疾病等。結論：本研究篩選了菊花水提物的可能質量控制成分，并通過網絡藥理學初步明確其藥理作用，可為菊花藥材的利用提供新的思路。

關鍵詞 多成分代謝;網絡藥理學;質量控制成分;菊花水提物;藥理作用

Study on Quality Control Components in Water Extract of Chrysanthemum morifolium and Network Pharmacology Effects

HAN Xing1，LI Xueyan1，YANG Haiyang1，JIANG Xiaoquan1，WEN Haoran1，JI Yanhua1，WANG Guopeng2，LIU Yang1（1.College of TCM， Beijing University of TCM， Beijing 102488， China;2.Zhongcai Health （Beijing） Biological Technology Development Co.， Ltd.， Beijing 101503， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To screen the quality control components of Chrysanthemum morifolium based multiple component metabolism， and study its network pharmacology effect. METHODS： The water extract of C. morifolium was prepared. A total of one rats were selected， water extract of C. morifolium was perfused in jejunum segment after abdominal anesthesia; plasma sample 1 was collected by double perfusion collection. Other 3 rats were given water extract of C. morifolium intragastrically， and plasma sample 2 was collected by abdominal aorta blood collection. UPLC-MS/MS was used to analyze water extract of C. morifolium and plasma sample component， and prototype blood-entry component in water extract of C. morifolium was identified after metabolism. TCMSP and Swiss Target Prediction database were used to screen the core target of prototype blood-entry component. DAVID database was used to enrich the related pathways of core target. The quality control components were screened according to topological parameters. Cytoscape software was used to analyze pharmacological effect of quality control components of C. morifolium. RESULTS： After UPLC-MS/MS analysis， 27 compounds were identified in water extract of C. morifolium， among which there were 12 prototype blood-entry components. After network pharmacology analysis， 7 quality control components were identified， i.e. cosmosiin， apigenin-7-O-glucuronide， luteolin， tilianin， apigenin， hesperetin， acacetin. It was possible to treat cancer， cardiovascular and cerebrovascular diseases， and neurological diseases by acting on metabolic pathway， cancer related pathway， signal transduction related pathway， adipocyte lipolysis regulatory pathway， etc. CONCLUSIONS： The study screen the possible quality control components of water extract of C. morifolium. The theoretical pharmacological effect of it can be clarified through network pharmacology， which can provide a new idea for the utilization of C. morifolium.

KEYWORDS ? Multiple component metabolism; Network pharmacology; Quality control component; Water extract of Chrysanthemum morifolium; Pharmacological effect

中藥的化學成分復雜，具有多成分、多靶點的特點，其代謝產物豐富，故很難控制中藥的質量。目前，為了保證中藥的安全性和有效性，指紋圖譜和篩選代表性成分是常用的兩種方法[1]。現行的2015年版《中國藥典》中多以1種或幾種指標成分含量的高低來評價中藥質量的優劣，但很多成分既缺乏專屬性，也沒有生物活性，無法應用于實際臨床研究[2]。對于中藥的質量評價來說，最關鍵的是要找到與該中藥藥效相關聯的成分，才能從根本上控制中藥的質量。中藥成分復雜，但并不是每種成分都能發揮藥效作用，藥物經口服后，其活性成分或次級代謝物最終均會進入血液，并作用于靶點，因此，進入血液的成分才可能是潛在的藥效物質。

菊花為菊科植物菊（Chrysanthemum morifolium Ramat.）的干燥頭狀花序，具有散風清熱、平肝明目、清熱解毒的功效[3-4]。菊花中含有多種黃酮類化合物、多酚類化合物、揮發油、氨基酸等，現代藥理研究表明，菊花對心血管疾病具有較好的治療效果，同時還具有抗氧化、抑菌、抗腫瘤、抗炎等作用[5-6]。由于菊花的化學成分復雜，在不同標準和文獻中對其質量評價的指標性成分選擇具有多樣化，有的選用總黃酮和總揮發油，有的選擇黃酮或酚酸類成分，但是卻沒有提及將入血成分作為質量控制成分[7-8]。網絡藥理學從整體考慮藥物與疾病的相關性，強調從藥物、靶點、疾病間相互作用的系統性和整體性出發，反映中藥的多成分-多靶點作用關系[9-11]。由于中藥的代謝情況復雜，多成分代謝是動物體內代謝研究最理想的分析方法[12]。本研究以菊花為研究對象，采用多成分代謝方法和超高效液相色譜-串聯質譜（UPLC-MS/MS）法鑒定菊花原型入血成分，黃酮類化合物和有機酸類化合物是菊花的主要化學成分，且在臨床應用中具有多種藥理活性[6]，故本研究選擇菊花中常見的黃酮類及有機酸類化合物作為對照品進行分析，結合網絡藥理學構建“菊花原型入血成分-核心靶點-通路”網絡，篩選出菊花的質量控制成分，并進行其網絡藥理學作用分析。

1 材料

1.1 儀器

UltiMate 3000超高效液相色譜儀（美國賽默飛世爾科技公司）;BT-100-1F蠕動泵、LSP02-1B注射泵（保定蘭格恒流泵有限公司）;電熱恒溫水浴鍋（北京科偉永興儀器有限公司）;渦旋機（海門市其林貝爾儀器制造有限公司）;BSA124S萬分之一天平（德國賽多利斯科學儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

菊花藥材（產地：河南安陽，批號：2017110657）購自河北林生生物科技有限公司，經北京中醫藥大學中藥學院鑒定教研室王晶娟副教授鑒定為真品;1，3-O-二咖啡奎寧酸（批號：111717-201402，純度：94.5%）、4，5-O-二咖啡奎寧酸（批號：111894- 201102，純度：94.1%）、木犀草素（批號：111520-201605，純度：99.6%）、田薊苷（批號：18081445，純度：98.0%）、芹菜素（批號：111901- 201603，純度：99.2%）、咖啡酸（批號：110885-201703，純度：99.7%）、綠原酸（批號：110753-201817，純度：96.8%）、槲皮苷（批號：111538-201606，純度：90.6%）、香葉木素（批號：111788-200801，純度：95.7%），上述對照品均購自中國食品藥品檢定研究院;3，5-O-二咖啡酰奎寧酸（批號：Y24N8Y49009，純度：≥98.0%）、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷（批號：Z18A7Z13273，純度：≥98.0%）、圣草酚（批號：Y19S9H70757，純度：≥98.0%）、橙皮素（批號：C03F6Y1，純度：≥98.0%）、金合歡素（批號：C12O8Q45551，純度：≥98.0%），上述對照品均購自上海源葉生物科技有限公司;大波斯菊苷（批號：18081541，純度：≥98.0%）、香葉木素-7-O-葡萄糖苷（批號：Y25D6H8203，純度：≥96.0%），上述對照品均購自上海同田生物技術股份有限公司;乙腈、甲醇、甲酸為色譜純，水為純凈水。

1.3 動物

SD大鼠，♂，SPF級，體質量200～250 g，購自斯貝福（北京）生物技術有限公司，實驗動物生產許可合格證號：SCXF（京）20150015。本研究已通過北京中醫藥大學倫理部的倫理審批。實驗前將大鼠置于晝夜節律光照條件下，自由進食進水，適應性飼養7 d。

2 方法

2.1 菊花水提物與菊花對照品的制備

2.1.1 菊花水提物的制備 取菊花藥材1 g，加入100 mL蒸餾水回流1 h，放冷后過0.22 μm濾膜，棄粗濾液，即得菊花水提物供試品溶液。

2.1.2 菊花各成分對照品溶液的制備 分別取“1.2”項下菊花的對照品適量，分別用甲醇超聲（功率：200 W，頻率：40 kHz）溶解，再用0.22 μm濾膜過濾，即得相應對照品溶液。

2.2 色譜與質譜條件

2.2.1 色譜條件 色譜柱：CORTECS UPLC T3（100 ?mm×2.1 mm，1.6 μm）;流速：0.3 mL/min;流動相：0.1%甲酸（A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～1 min，95%→95%A;1～20 min，95%→5%A;20～21 min，5%A;21～21.1 min，5%→95%A;21.1～22 min，95%A）;進樣量：5 μL;檢測波長：190～400 nm[二極管陣列檢測器（DAD）];柱溫：40 ℃。

2.2.2 質譜條件 電噴霧電離源;正、負離子檢測模式;掃描范圍：質荷比（m/z）100～1 500;噴霧電壓： +3.5 kV（正離子模式），+3.0 kV（負離子模式）;鞘氣體積流量：35 arb;輔助氣體積流量：10 arb;輔助氣溫度：250 ℃;離子傳輸管溫度：300 ℃;掃描模式：Full MS/dd-MS2，Full MS分辨率：70 000，dd-MS2分辨率：17 500;碰撞能：20、30、40 eV。

2.3 菊花成分分析

取“2.1”項下菊花水提物和對照品溶液，按“2.2”項下色譜與質譜條件進樣，采用Xcalibur軟件（網址為https：//thermo-xcalibur.updatestar.com/）分析各成分峰的分子離子和碎片離子信息，結合相關文獻以及對照品對菊花水提物的化學成分進行鑒定。

2.4 菊花多成分代謝分析

取禁食12 h大鼠（不禁水）4只，腹腔麻醉，腹主動脈采血用于補充手術過程中損失的血液。另取1只同樣禁食大鼠腹腔麻醉，選取約10 cm空腸段作為供試腸段，結扎肝門靜脈和實驗用腸段以外的血管;用生理鹽水沖洗腸段后，在腸段灌流250 mL菊花水提物;小心剖離頸靜脈后插入靜脈留置針，進行頸靜脈輸血腸系膜靜脈采血，連續采血2 h，作為血漿樣品1[12]。同時用傳統方法進行佐證，取3只大鼠進行菊花水提物灌胃（4 mL）處理，0.5 h后于腹主動脈采集血液，作為血漿樣品2。收集后的血液經離心（4 000 r/min）后取上清液1.5 mL，分別加3倍甲醇沉淀蛋白，渦旋1 min，再放置5 min后10 000 r/min離心10 min，取上清液用氮氣罐吹干后再用1.5 mL甲醇復溶，過0.22 μm濾膜，按“2.2”項下色譜與質譜條件進樣，分析菊花原型入血成分。

2.5 原型入血成分核心靶點的收集

將“2.4”項下得到的菊花原型入血成分代入中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）數據庫（網址為http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）和Swiss Target Prediction數據庫（網址為http：//www.swisstargetprediction.ch/），收集并整理原型入血成分所對應的靶點信息。TCMSP數據庫是一個全面的中藥成分系統藥理學數據庫，用于查詢作用靶點等信息[13];Swiss Target Prediction數據庫是根據反向藥效團匹配方法來預測原型入血成分的活性成分靶標[14-15];基于此，筆者將每個成分對應靶點排名前20的作為關鍵靶點，再將原型入血成分和關鍵靶點通過Cytoscape 3.7.1軟件構建“原型入血成分-關鍵靶點”網絡圖，再以度值的2倍中位數為卡值，將符合條件的關鍵靶點作為核心靶點。

2.6 “原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖的構建

DAVID數據庫（網址為https：//david.ncifcrf.gov/）是一個生物信息數據庫，將生物學數據和分析工具整合為一體，可用于京都基因與基因組百科全書（KEGG）和基因功能（GO）的通路富集分析[16]。將“2.5”項下篩選的核心靶點帶入到DAVID數據庫進行通路富集分析，選擇滿足P<0.01的通路進行分析[17]，并用Cytoscape 3.7.1軟件構建“原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖。在網絡中，節點表示化合物、靶點或通路，每條邊表示不同節點之間的相互作用關系，一個節點的度值表示網絡中和節點相連的路線的條數，度值越大表明該節點越重要;介度中心數考慮了節點對信息流的控制力，該參數表示經過一個節點的最短路徑數越多，這個節點越重要;接近中心性表示節點與網絡中其他所有節點聯系的密切程度的最短路徑距離平均值的倒數，該值越大則與其他節點聯系越緊密[18-19]。

2.7 菊花質量控制成分的網絡藥理學作用分析

基于“2.6”項下得到的“原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖，用Analyze Network功能計算該網絡圖各節點的拓撲參數，以節點連接度、接近中心性和介度中心數的中位數為卡值，選取同時滿足3個卡值的成分作為菊花的質量控制成分，再采用Cytoscape 3.7.1軟件進一步構建“質量控制成分-核心靶點-通路”網絡，并研究菊花質量控制成分的網絡藥理學作用。

3 結果

3.1 菊花成分分析結果

經UPLC-MS/MS分析后，菊花對照品的總離子流圖見圖1。菊花水提物在正、負離子模式下的總離子流圖見圖2。

結合圖1和圖2及相關參考文獻[12，20-22]，共鑒定出27個化合物，其中有23個黃酮類化合物和4個有機酸類化合物。其中，化合物2、4、5、12～14、16～19、21～23、25～27是通過與菊花對照品對比鑒定得出，其余化合物均與參考文獻對比鑒定得出，其他未知成分還有待進一步鑒別。菊花水提物中各化合物的具體信息見表1。

3.2 菊花水提物的多成分藥物代謝分析

將血漿樣品1和血漿樣品2與菊花水提物中成分進行對比分析，明確原型入血成分。血漿樣品1中共鑒定得到5個原型入血成分;血漿樣品2中共得到10個原型入血成分。結合這2種代謝方法分析后確定，菊花水提物經各部位代謝后共有12個原型入血成分，分別為咖啡酸、1，3-O-二咖啡奎寧酸、3，5-O-二咖啡奎寧酸、大波斯菊苷、4，5-O-二咖啡奎寧酸、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、圣草酚、木犀草素、田薊苷、芹菜素、橙皮素和金合歡素。菊花水提物中原型入血成分的總離子流圖見圖3。

3.3 菊花水提物中原型入血成分的核心靶點分析

將菊花水提物經代謝后的12個原型入血成分帶入TCMSP數據庫和Swiss Target Prediction數據庫后，收集并整理原型入血成分所對應的靶點信息，去重后共計獲得154個靶點。用Cytoscape 3.7.1軟件構建原型入血成分-靶點網絡，再以度值的2倍中位數為卡值，共篩選到23個核心靶點，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素2（IL-2）、前列腺素環氧合酶2（PTGS2）。

3.4 “原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖構建

在“原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖中，共110個節點、290條邊。“原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖見圖4。

3.5 菊花質量控制成分的網絡藥理學作用分析

采用Cytoscape 3.7.1 軟件中的Analyze Network功能計算“原型入血成分-核心靶點-通路”網絡圖中110個節點的拓撲參數，以節點連接度、接近中心性和介度中心數的中位數3、0.385 2、0.002 5為卡值選取同時滿足3個卡值的化合物作為菊花的質量控制成分，結果，共篩選出大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田薊苷、芹菜素、橙皮素、金合歡素7個化合物作為菊花的質量控制成分。

利用Cytoscape 3.7.1軟件對7個質量控制成分對應的靶點與通路進行整合，構建“質量控制成分-核心靶點-通路”網絡圖，見圖5。7個質量控制成分可作用于21個核心靶點（23個核心靶點中有2個靶點與質量控制成分不相關，故剔除），涉及相關通路75條。度值排名前5的靶點有磷脂醇-3-激酶（PIK3CG）、表皮生長因子受體（EGFR）、TNF、PTGS2和IL-2，度值越大說明該節點越關鍵。將上述核心靶點進行文獻驗證，結果表明，PIK3CG編碼蛋白屬于磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K） 的亞型，可用于治療慢性支氣管炎和冠心病等[23-24];EGFR、TNF、IL-2、PTGS2均可參與炎癥反應，可發揮抗炎、抑菌、抗腫瘤等作用[25-27]。通路的富集結果顯示，質量控制成分的關鍵靶點主要與代謝通路（如氮素代謝）、癌癥相關通路（如前列腺癌）、細胞生長分化增殖通路（如T細胞受體信號通路、PI3K信號通路）、脂肪調控作用通路（如脂肪細胞脂解調節信號通路）、神經調節相關通路（如蛋白酪氨酸激酶受體信號通路）等有關。由此推測菊花中的質量控制成分理論上在治療癌癥、心腦血管疾病、神經疾病等方面有一定的功效，同時會發揮抗炎、促進代謝等作用。

4 討論

目前，多數研究中藥或中藥復方的代謝情況，僅反映了藥物在血漿、膽汁、尿液及糞便的最終代謝情況，未能反映藥物在每個部位的代謝情況。而多成分代謝的在體動物實驗代謝研究是最理想的具體代謝部位研究方法[12]，本研究以在體動物實驗為基礎，將在體動物實驗結合灌流和輸血技術，在代謝部位長時間、高含量獲得多成分代謝樣品，探究了多成分體內動態代謝情況，更加真實地反映了其在體內的吸收代謝輪廓。該方法基于原型入血成分是潛在的藥效物質，不僅可以排除中藥中大量無效成分的干擾，鎖定絕大部分藥效成分，而且能夠明確各成分的代謝變化規律。

關鍵靶點的通路富集分析發現，菊花能影響不同功能的通路。信號轉導相關通路如PI3K/蛋白激酶信號通路與心腦血管疾病和細胞分化功能有關，經文獻[6]驗證菊花具有舒張血管、改善心肌缺血及心肌缺血再灌注、抗心律失常和降血壓、降血脂等作用。關鍵靶點作用于脂肪細胞脂解通路和代謝通路，其機制可能與通過增加肝中的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR），調節與脂代謝相關的靶基因肝細胞固醇調節元件結合蛋白（SREBP-1c）、脂肪酸合成酶（FAS）、脂蛋白脂肪酶（LPL）等的表達以及增加肝的抗氧化作用有關[28]。菊花對前列腺癌有一定的抑制作用，研究表明菊花中的抗癌物質主要為木犀草素和芹菜素等，主要通過抑制腫瘤細胞增長和促進腫瘤細胞凋亡來抑制癌癥[29]。

綜上所述，本文最終確定大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田薊苷、芹菜素、橙皮素、金合歡素7個成分為菊花質量控制成分，并基于網絡藥理學分析其藥理作用，以期為菊花藥材的利用提供新的思路。

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（收稿日期：2019-07-01 修回日期：2019-09-15）

（編輯：唐曉蓮）