臨床藥師對1例骨肉瘤患者術后假體周圍感染的藥學監護

黃芃 岳慧杰 黃曉暉 樊根濤 曹莉莉 張晏潔

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3293-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.22

摘 要 目的：探討臨床藥師在骨肉瘤患者術后假體周圍感染（PJI）個體化治療中的作用。方法：我院收治了1例骨肉瘤患者，術后出現PJI，臨床藥師根據患者病原學和藥敏結果對其初始抗感染方案進行調整并進行藥學監護，根據抗菌藥物藥動學-藥效學（PK-PD）原理，結合治療藥物監測（TDM）進行抗菌藥物劑量調整。當患者出現藥品不良反應時，臨床藥師再次調整用藥方案。結果：該患者明確PJI診斷后首先給予頭孢替安進行經驗性治療;在獲得病原學和藥敏結果后，臨床藥師建議換用對耐苯唑西林表皮葡萄球菌敏感的萬古霉素進行針對性抗感染治療，根據穩態谷濃度調整給藥劑量后，患者出現輕度肝功能損傷，同時伴有胸悶氣促等癥狀，臨床藥師分析后考慮為萬古霉素相關藥物不良反應，再次建議換用替考拉寧進行治療。醫師采納臨床藥師建議更換治療方案后，患者PJI得到有效控制，且不良反應癥狀消失，最終痊愈出院。治療期間，臨床藥師還針對患者所用藥品進行用藥教育。結論：臨床藥師需熟練掌握抗菌藥物PK-PD原理，積極運用TDM技術手段對抗感染藥物的臨床療效和安全性進行動態評估，從而為骨肉瘤術后PJI患者制訂個體化抗感染藥物治療方案，提高臨床治療效果，保障用藥安全。

關鍵詞 臨床藥師;骨肉瘤;假體周圍感染;抗感染;藥學監護

Pharmaceutical Care for a Case of Osteosarcoma Patient with Periprosthetic Joint Infection Provided by Clinical Pharmacist

HUANG Peng1，YUE Huijie1，HUANG Xiaohui1，FAN Gentao2，CAO Lili2，ZHANG Yanjie1（1.Dept. of Pharmacology， General Hospital of Eastern Theater Command， Nanjing 210002， China;2.Dept. of Orthopedics， General Hospital of Eastern Theater Command， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To explore the role of clinical pharmacist in individualized treatment for osteosarcoma patients with periprosthetic joint infection （PJI）. METHODS： An osteosarcoma patient was admitted to our hospital and then suffered from PJI after operation. Clinical pharmacist adjusted the initial anti-infection plan and carried out pharmaceutical care according to the results of patients’ etiology and drug sensitivity. According to the PK-PD principle， combined with the therapeutic drug monitoring （TDM）， the dose of antibiotics was adjusted. With the occurrence of ADR， the antibiotic therapeutic regimen was adjusted again. RESULTS： The patient was administrated cefotiam for empiric therapy initially after the diagnosis of PJI. After obtaining the results of etiology and drug sensitivity， the clinical pharmacist suggested that vancomycin sensitive to penicillin-resistant Staphylococcus epidermidis should be used for targeted anti-infection treatment. After adjusting the dosage according to the steady-state valley concentration， the patient had slight liver function damage， accompanied with chest tightness and shortness of breath. After analysis， the clinical pharmacist considered the adverse drug reactions related to vancomycin， and again suggested that the patient should be treated with teicoplanin. After the doctor adopted the treatment plan recommended by the clinical pharmacist， PJI of the patient was effectively controlled， and the adverse reaction symptoms disappeared. The patient was effectively cured for PJI and discharged eventually. During the treatment period， the clinical pharmacist also carried out medication education for the drugs used by the patient. CONCLUSIONS： Clinical pharmacist should master the principle of antibiotic drug PK-PD theory and evaluate the clinical efficacy and safety of anti-infective drugs dynamically based on the guidance of TDM， so as to develop individualized anti-infection therapeutic regimen for osteosarcoma patient with PJI， improve the effect of clinical treatment and guarantee the safety of drug use.

KEYWORDS ? Clinical pharmacist; Osteosarcoma; Periprosthetic joint infection; Anti-infection; Pharmaceutical care

近年來，新輔助化療聯合腫瘤切除人工假體重建已經成為治療青少年骨肉瘤的主要方式，與傳統的截肢術相比，新輔助化療聯合腫瘤切除人工假體重建患者的遠期生存質量可獲得顯著改善[1]。新輔助化療是指在手術治療前進行的全身化療，主要目的是縮小腫塊、殺滅轉移細胞，以保證后續手術的順利開展。根據國內外文獻報道，假體周圍感染（Periprosthetic joint infection，PJI）是導致假體失敗的最主要原因，發生率為6%～20%[2]。骨肉瘤圍術期化療往往會導致患者骨髓功能及全身免疫力低下，從而造成PJI發生風險和治療難度明顯增加[3]。PJI患者往往需進行反復手術和長期的抗感染治療，甚至面臨假體摘除風險，嚴重影響患者生活和抗腫瘤治療的進行。除了積極的外科干預以外，進行精準合理的抗菌藥物治療也是PJI治療的重要環節。臨床藥師根據藥動學-藥效學（Pharmacokinetics-pharmacodynamics，PK- PD）理論，借助治療藥物監測（Therapeutic drug monitoring，TDM）手段，協助醫師制訂個體化的抗感染藥物治療方案，同時開展藥學監護，可提高臨床治療效果、保障用藥安全。現將我院臨床藥師參與1例骨肉瘤患者術后PJI治療的藥學實踐報道如下。

1 患者基本信息

患者，男，19歲，身高167 cm，體質量56 kg，于2018年9月診斷為左脛骨上段骨肉瘤。手術治療前給予3周期的全身化療（化療方案：順鉑+表柔比星→大劑量甲氨蝶呤→異環磷酰胺），然后于12月5日在全身麻醉狀態下行“左脛骨上段骨肉瘤切除腫瘤假體置換術”。術后患者傷口恢復良好，規律給予4周期的輔助化療（化療方案：順鉑+表柔比星→大劑量甲氨蝶呤→異環磷酰胺）。2019年3月，患者不慎摔傷致左膝關節皮膚破潰、出血、假體外露，在當地醫院予清創處理、負壓封閉引流（Vacuum sealing drainage，VSD）后，于3月29日以“左脛骨上段骨肉瘤術后假體外露”入住我院。患者入院體溫36.8 ℃，血壓130/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），查體可見：左側膝前內側長約30 cm弧形手術疤痕，前側VSD覆蓋吸引，局部輕壓痛，未見傷口皮膚紅腫，皮膚溫度正常。

2 患者治療過程

患者入院完善相關檢查后，于2019年4月2日腰麻狀態下行“左膝部開放性傷口清創縫合術”，術后進行常規傷口換藥護理，傷口引流液逐漸減少，并于4月8日拔除引流管。4月9日，患者傷口滲出液較前明顯增多且為黃色渾濁液體，血常規檢查顯示：C反應蛋白（CRP）56.1 mg/L↑（↑表示高于正常范圍）、中性細胞百分比（N%）75.2%↑，醫師立即留取滲出液標本送檢，同時給予注射用鹽酸頭孢替安（上海新亞藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20056344，規格：0.5 g）2 g[q12 h，靜脈滴注（ivd）]經驗性抗感染治療。4月11日，微生物室回報患者傷口滲出液培養顯示：耐苯唑西林表皮葡萄球菌[苯唑西林的最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）≥4 ?μg/mL，耐藥;萬古霉素的MIC=1 ? ? ? μg/mL，敏感]。根據藥敏結果，臨床藥師建議將注射用鹽酸頭孢替安更換為注射用鹽酸萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20050069，規格：0.5 g）1 g（q12 h，ivd）行針對性抗感染治療，臨床醫師接受建議并同時予VSD處理傷口。由于萬古霉素靜脈滴注過快可能引起紅人綜合征、低血壓等不良反應[4]，因此臨床藥師建議每次滴注時間應超過60 min，經常更換注射部位，并對患者進行用藥教育，叮囑患者及其家屬：若患者出現面紅、軀干紅斑、瘙癢或其他不適癥狀，請及時告知醫師和臨床藥師。4月11-15日，患者傷口VSD引流液逐漸減少，主要為黃色清亮液體，血常規炎性指標等已降至正常范圍，肝腎功能指標等也均無異常，但傷口處仍閉合較差，可見部分假體外露。4月16日，患者再次在全身麻醉狀態下行“左脛骨上段骨肉瘤術后清創取皮植皮術+轉皮瓣術+VSD引流術”，術后繼續使用注射用鹽酸萬古霉素1 g（q12 h，ivd）抗感染治療。術后患者傷口仍有持續滲液癥狀，血常規檢查顯示：CRP 70.4 mg/L↑，N%79.4%↑，較之前再次升高，提示可能是抗感染治療效果不佳。4月18日，臨床醫師在臨床藥師的建議下對萬古霉素進行TDM，結果顯示：萬古霉素穩態谷濃度為4.12 mg/L，遠低于目標治療范圍。臨床藥師建議增加萬古霉素劑量，調整給藥劑量為1 g（q8 h，ivd），臨床醫師予以采納。調整劑量后，臨床藥師對患者再次進行TDM并復查血常規和肝腎功能指標，結果顯示：萬古霉素穩態谷濃度為10.0 mg/L，僅達到目標治療濃度下限，且患者增加萬古霉素劑量后持續出現胸悶氣促、呼吸困難的癥狀，同時患者丙氨酸轉氨酶（ALT）輕微升高（91 U/L），提示可能存在萬古霉素相關不良反應。4月22日，臨床醫師在藥師建議下將注射用萬古霉素更換為注射用替考拉寧（意大利Sanofi S.p.A，批準文號：國藥準字J20090077，規格：200 mg），并予以負荷劑量（0.6 g，q12 h，ivd）給藥3次后調整為維持劑量（0.6 g，qd，ivd）。用藥3 d后，臨床藥師對患者替考拉寧血藥濃度進行TDM，結果顯示：替考拉寧穩態谷濃度為14.5 mg/L，達到目標治療濃度，同時患者胸悶氣促等癥狀明顯改善。調整替考拉寧劑量后，患者術后傷口愈合良好，傷口引流液較前明顯減少，復查肝功能指標已恢復至正常范圍。患者于4月28日拔除引流管并留取導管尖端行細菌培養，5月5日培養結果顯示：無致病菌生長，提示患者致病耐苯唑西林表皮葡萄球菌得到有效清除。患者最終于5月6日痊愈出院。

3 TDM的具體方法

3.1 樣本采集

臨床藥師對萬古霉素和替考拉寧進行TDM時，均在第5次給藥前30 min采集患者外周靜脈血3 mL，即為穩態谷濃度血樣標本。其中，替考拉寧的血樣標本采集管含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝劑，萬古霉素的血樣標本采集管為空白采血管。

3.2 萬古霉素測定方法

將血樣標本靜置后離心、分離上清液得到血清，通過雅培i1000化學發光微粒免疫分析儀進行測定。

3.3 替考拉寧測定方法

將血樣標本離心、分離上清液得到血漿，進行一系列前處理后，采用高效液相色譜內標法測定其中替考拉寧血藥濃度[5]。

4 臨床藥師對抗感染治療的分析

4.1 初始治療方案

該患者為青年男性，既往曾行多周期細胞毒性藥物化療，行左膝部開放性傷口清創縫合術后出現傷口滲出液增多且為黃色渾濁液體，同時CRP、N%等炎性指標升高，PJI診斷明確。在得到滲出液培養結果前，予以頭孢替安進行經驗性抗感染治療。假體置換術后的感染多由革蘭氏陽性菌引起，其中又以葡萄球菌屬居多[6-7]。根據美國感染病學會（IDSA）《假體感染診斷及治療指南》推薦，行保留假體清創術后可予以2～6周的全身抗感染治療，針對敏感性葡萄球菌推薦使用頭孢唑林或頭孢曲松等β-內酰胺類抗生素[7]。頭孢替安屬于二代半合成頭孢菌素類抗菌藥物，對大部分敏感性革蘭氏陽性球菌和部分革蘭氏陰性桿菌均有良好的抗菌活性，可覆蓋PJI的常見致病菌[8]，因此該患者的初始抗感染藥物治療方案合理。

4.2 萬古霉素劑量調整及其TDM

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌感染的首選藥物。萬古霉素血藥濃度存在顯著的個體差異且該藥作為時間依賴性抗生素，其療效及不良反應均與血藥濃度水平密切相關[9]。《中國萬古霉素治療藥物監測指南》推薦監測萬古霉素谷濃度，以提高療效和降低腎毒性發生風險，對于一般成人患者推薦穩態谷濃度維持在10～15 mg/L，對于非嚴重MRSA感染的成人患者穩態谷濃度不建議超過15 mg/L[10]。在傷口滲出液細菌培養結果明確為耐苯唑西林表皮葡萄球菌感染后，臨床藥師建議使用萬古霉素（1 g，q12 h，ivd）進行針對性抗感染治療并定期復查萬古霉素血藥濃度。由于葡萄球菌在惰性人工假體表面吸附并形成生物被膜，阻礙抗菌藥物滲透進入深層細菌發揮藥效[11]。因此，在初次血藥濃度監測結果不達標的情況下，臨床藥師建議進一步增加萬古霉素給藥劑量，調整給藥方案為1 g，q8 h，ivd，并再次進行TDM，結果顯示穩態谷濃度為10.0 mg/L，提示萬古霉素血藥濃度基本達到推薦有效治療濃度且在安全范圍內。然而，增加萬古霉素劑量后患者出現胸悶氣促、呼吸困難等癥狀，同時ALT出現輕度升高。臨床藥師查閱文獻發現，急性過敏反應在萬古霉素的不良反應報道中較為常見[12-13]，而以胸悶氣促、呼吸困難為表現的遲發性過敏樣癥狀報道較少。此外，肝功能損傷也是萬古霉素的常見不良反應之一，發生率約為1.33%[14]，主要表現為轉氨酶一過性升高，停藥后可在較短時間內恢復正常。周紅玲等[15]報道過1例萬古霉素相關肝損傷病例，患者靜脈滴住常規劑量萬古霉素4 d后出現肝損傷，ALT為246 U/L↑、天冬氨酸轉氨酶（AST）為200 U/L↑，達到重度肝功能損傷級別。綜上考慮，本例患者肝功能損傷與萬古霉素的使用相關性較為明確，不排除同時引起以胸悶氣促為主要表現的過敏反應。此外，由于上調劑量后萬古霉素血藥濃度僅達到有效治療濃度下限，為取得更好的臨床療效并降低治療風險，臨床藥師建議將萬古霉素更換為安全性更高的替考拉寧。

4.3 替考拉寧的使用及其TDM

替考拉寧與萬古霉素同屬于糖肽類抗菌藥物，對于革蘭氏陽性菌尤其是MRSA均有很強的抗菌活性。替考拉寧在肽骨架上引入了脂肪酸側鏈，親脂性更強，其相比萬古霉素具有以下優勢：（1）毒副作用小，尤其是腎毒性低，肝毒性報道亦少見[16];（2）組織穿透性好，尤其在骨組織的富集度高于萬古霉素[17-18];（3）替考拉寧消除半衰期長達47～100 h，起效速度慢于萬古霉素，需初始負荷劑量給藥[19]。鮑登等[20]對替考拉寧與萬古霉素治療重癥革蘭氏陽性菌感染的療效和安全性進行了系統評價，研究納入了20項隨機對照研究（RCT），共1 555例重癥革蘭氏陽性菌感染患者，分析結果顯示：二者療效相似，但替考拉寧組不良反應發生率更低、安全性更好，兩者差異具有統計學意義。本例患者的傷口滲出液培養顯示耐苯唑西林表皮葡萄球菌，萬古霉素和替考拉寧均適用于治療此類病原菌所致的感染。但患者增加萬古霉素劑量后出現胸悶氣促、呼吸困難及輕度肝功能損傷，考慮其可能與萬古霉素使用相關，在臨床藥師建議下，醫師將萬古霉素更換為替考拉寧，治療后，患者上述不良反應逐漸消失，感染癥狀亦逐漸好轉，提示治療有效。

替考拉寧具有較高水溶性，蛋白結合率大于90%，主要分布于細胞外液，其抗菌活性與細胞外液中藥物濃度呈正相關，而細胞外液藥物濃度與血藥濃度也呈正相關，因此替考拉寧血藥濃度可間接反映感染部位的藥物濃度。目前，替考拉寧TDM在老年重癥感染、兒童、腎功能受損、低蛋白血癥等特殊人群的治療監護中的作用日益凸顯[21]。2016年我國《替考拉寧臨床應用劑量專家共識》[19]指出，替考拉寧臨床使用時應采取規范的負荷劑量給藥，同時根據血藥濃度進行治療劑量調整。Peeters O等[22]對65例靜脈給予替考拉寧用于治療金黃色葡萄球菌引起的骨關節感染患者進行了TDM，初始日平均劑量為5.7 mg/kg，負荷使用5次，q12 h，首次谷濃度監測達標者僅占比26%，提示可進一步提高劑量以快速達到目標濃度，但仍需借助TDM評估其安全性。對于假體周圍皮膚軟組織感染共識推薦：替考拉寧3～6 mg/kg，q12 h負荷劑量，使用3次后，使用3～6 mg/kg， qd維持劑量治療，替考拉寧穩態谷濃度應在10 mg/L以上[19]。本病例為骨肉瘤假體置換術后患者，感染一旦加重，有假體摘除的風險，對患者遠期生活質量及腫瘤后續治療有巨大影響，綜上考慮并在評估患者腎功能和基本情況后，臨床藥師推薦替考拉寧采用負荷劑量600 mg（q12 h，ivd），使用3次后轉為維持劑量600 mg（qd，ivd），并建議進行TDM評估療效和安全性。本例患者用藥3 d后復查穩態谷濃度為14.5 mg/L，達到有效治療濃度，并且在安全范圍內。替考拉寧治療期間患者耐受性良好，最終病原菌得到有效清除，表明臨床藥師推薦的給藥方案及劑量均合理。

5 結語

在本例骨肉瘤術后PJI患者的抗感藥物治療中，臨床藥師首先結合PJI病原學特點為其選擇可覆蓋常見病原菌的經驗性抗感染治療方案。其次，在明確病原菌為耐苯唑西林表皮葡萄球菌后為其選擇萬古霉素進行針對性治療，以TDM作為指導，逐漸調整用藥劑量以期達到有效血藥濃度。在患者出現萬古霉素相關不良反應后，為其更換替考拉寧進行后續治療，同時根據PK-PD原理采用負荷劑量給藥并進行TDM，最終患者血藥濃度達到有效范圍、不良反應逐漸好轉并最終痊愈出院。在臨床一線工作中，臨床藥師需要熟練掌握抗菌藥物PK-PD理論，積極運用TDM手段進行藥物劑量調整并進行藥學監護，不僅可以為患者提供個體化的治療，提高臨床治療效果并保證臨床用藥安全，還可以與臨床醫師建立良好協作關系，共同促進合理用藥。

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（收稿日期：2019-08-02 修回日期：2019-10-12）

（編輯：鄒麗娟）