血栓彈力圖在急性期腦梗死患者抗血小板藥物中的應用

李云云 屈洪黨

摘要：急性缺血性腦卒中（即急性腦梗死）是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的比例約為60%～ 80%。[1]我們當前面臨的重大問題對于急性期腦梗死要如何預防與治療。盡早使用抗血小板聚集藥物是對于缺血性腦卒中的治療達成的共識，但是對于藥物的選擇及劑量尚無統一定論，還有部分患者存在抵抗現象，本文旨在通過血栓彈力圖檢測急性期腦梗死患者使用阿司匹林、氯吡格雷單藥及二者聯合對血小板的抑制率，從而為臨床提供用藥依據。

關鍵詞：急性腦梗死；血栓彈力圖；綜述

【中圖分類號】322.85 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2019）02-139-03

隨著社會的發展，人口老齡化，腦血管病對中老年人健康和生命危害逐漸加重。其中急性期腦梗死有著高致殘率，對急性期腦梗死應早診斷早治療，除靜脈溶栓及一般治療外，應盡早應用抗血小板藥物，但臨床工作中發現部分患者規律應有抗血小板藥物后癥狀仍反復[2]，這要求我們對抗血小板藥物的療效做出評價，從而對不同的患者作出最適合的選擇。目前檢測抗血小板藥物的實驗室方法較常用的有光透射血小板聚集法（比濁法） 、血小板功能分析系統、血栓彈力圖（ TEG）法等。有臨床研究[3-5]顯示，TEG 法操作快捷簡便，在敏感性好，其特異性和重復性上也占有優勢，在臨床上使用較為廣泛[6]。本文通過采用 TEG 法，分析急性期腦梗死患者口服阿司匹林、氯吡格雷單藥和阿司匹林聯合氯吡格雷（ 雙聯抗血小板） 治療后血小板抑制率的差異，以評價療效，從而為臨床用藥提供指導。

1 TEG的發展

血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）分析儀于1948年由Harter發明，是一種監測血液凝固狀態的方法，可以動態的觀察凝血、血栓的形成以及纖溶等過程[7]。其由三部分組成，分別是反應杯、自由懸針及扭力絲。反應杯主要是固定頻率、角度旋轉，在其旋轉過程中，纖維蛋白可以在杯壁與扭力絲之間發生反應。凝血發生時，血凝塊逐漸成形，通過自由懸針和扭力絲將血凝塊阻抗的變化記錄到電腦上，并與時間相對應，在此基礎上繪制圖像，即成為TEG[8]。通過加入不同的血小板激活劑，可以計算出血小板抑制率，以此繪制出血小板圖，從而評估抗血小板藥物的療效。TEG儀主要參數有反應時間（R）、凝血最終高強度（MA）、凝血形成速率（α）、血凝塊形成時間（ K）等。在近幾十年的歷程中，TEG早期主要用于器官移植，指導臨床輸血[9]等，現于我國的應用范圍越來越多，如可用于監測冠心病病情和指導疾病治療[10]、評估抗血小板藥物療效等，現絕大部分醫院已展開此檢查。

2監測阿司匹林發揮作用

阿司匹林治療急性期腦梗死的效果較好，現作為常用的抗血小板聚集藥物。其作用機制主要是通過乙酰化環氧化酶-1（COX-1）中的第529位絲氨酸的羥基，阻擋花生四烯酸與其活性位點的結合，以此阻礙血栓烷A 2（TXA2）的形成[11]，在此基礎上減少血小板聚集，同時阿司匹林在初期作為解熱鎮痛藥還具有抑制炎癥以及其他如抗氧化、抗自由基等作用。所以在急性腦梗死患者發病后早期給予阿司匹林，能對血小板聚集進行抑制，在一定程度上降低病殘率。但是，臨床研究表明，阿司匹林雖可有效治療腦梗死，但部分患者服用阿司匹林后仍會再發急性心腦血管事件，臨床上稱之為阿司匹林抵抗（aspirin resistant，AR），也可稱為阿司匹林無應答。AR 包括兩個方面，其一是服用阿司匹林無法預防急性心腦血管疾病的發生，可稱之為臨床阿司匹林抵抗；其二是阿司匹林無法發揮抗血小板效應，稱之為生化阿司匹林抵抗[12-13]。部分臨床醫師用阿司匹林治療急性期腦梗死患者時，考慮不到阿司匹林抵抗。患者出現AR 時藥物發揮不出抗血小板作用，易再發急性腦血管病，造成生命危險，因而評估阿司匹林能否發揮作用極其重要。若發現患者出現阿司匹林反應低下時，需及時調整藥物劑量或者更改為其他抗血小板藥物，例如氯吡格雷等。血栓彈力圖評估阿司匹林療效的評定標準為：AA途徑血小板抑制率≥75%為抑制明顯； 50% ～74%為起效； <50%為抑制效果不良或不敏感。陳勇，陳道文等研究采用血栓彈力圖檢測血小板抑制率，以此評價腦梗死患者在單獨口服阿司匹林或者氯吡格雷單藥及其聯合二者抗血小板治療的作用，其研究結果表明服用阿司匹林單藥可以發揮明顯的抗血小板聚集作用，而服用雙抗者效果更佳。[2]

3監測氯吡格雷發揮作用

氯吡格雷現下作為一種新型抗血小板聚集藥物的代表，其本身不具有抗血小板作用，其發揮藥理作用需要肝臟細胞色素P450代謝后才能發揮抗血小板聚集作用。人體中血小板ADP受體屬于P2型，有P2Y12和P2Y1兩種，氯吡格雷為ADP的P2Y12受體拮抗劑[14]。氯吡格雷的作用機制是可通過其代謝產物與血小板的P2Y12受體結合，達到其抑制血小板聚集的作用，同時還可以阻礙由 ADP 引起的血小板活化，抑制其他激動劑引起的血小板聚集，以此達到減少血栓形成的目的[15]，現下氯吡格雷主要應用于腦梗死患者及預防 PCI 術后的血栓事件中。但在臨床中同樣的發現了氯吡格雷抵抗現象，當醫師給予常規治療劑量時，約有4%—30%的患者出現抵抗現象[16]。但氯吡格雷的“抵抗性”依據檢測方法的不同可能會有差異，部分認為氯吡格雷抵抗所占比例約為5%～ 43%。若患者存在氯吡格雷抵抗，其臨床預后不如敏感者，也更易發生不良事件。所以這要求我們評估氯吡格雷對血小板聚集的抑制情況，血栓彈力圖（ TEG） 可以滿足這一要求。血栓彈力圖評估氯吡格雷療效的評定標準為：ADP途徑血小板抑制率≥75%為抑制明顯； 50% ～74%為起效； <50%為抑制效果不良或不敏感。陳勇，陳道文等研究表明單獨服用氯吡格雷也能起到抗血小板作用，但較阿司匹林相比抗血小板聚集作用稍差。陳勇的研究同時表明 AA 途徑對血小板的抑制效果較 ADP 途徑對血小板的抑制效果明顯增高，這可以解釋說明阿司匹林比與氯吡格雷相比，前者的抗血小板聚集的效果要好[2] 。而高凱旋等通過冠心病患者口服氯吡格雷的研究表明血栓彈力圖儀可以評估氯吡格雷療效，從中發現對血小板抑制明顯的患者，在此基礎上對PCI術后的患者提供下一步的治療依據。[17]

結語

TEG 分析儀可以動態檢測凝血過程中血小板聚集的變化。其工作原理是通過模擬靜脈血流，使用感受器檢測血栓形成的時間、數量，再經計算機繪制出速度和強度曲線[18]。TEG 可全面評估人體凝血功能，從血小板與纖維蛋白的集聚、血凝塊強化、纖維蛋白交叉連接、以及溶解的過程，記錄二者變化的級聯反應，在描記的圖像中可以提供纖維蛋白原水平及功能、凝血因子活性、纖溶指標及血小板功能等資料。而改進的 TEG加入激活劑后可以測出纖維蛋白和活化的血小板共同形成凝血塊的強度。利用對比計算出抗血小板藥物的抑制率[19]。依據此，TEG 可用于評估抗血小板藥物的療效，從而指導臨床用藥。同時TEG 也能夠幫助臨床醫生在血栓性疾病、輸血等疾病方面做出判斷，從而指導臨床，進行個體化的治療，在一定程度上改善患者的預后[20]。血栓彈力圖儀可以判斷阿司匹林、氯吡格雷對血小板的抑制率多少。抗血小板聚集主要有兩條途徑，其一條是通過抑制乙酰化環氧化酶來降低血栓素 A2（ TXA2） 的生成，其二是通過抑制人體中的 ADP受體發揮作用，而TEG檢測 AA 途徑和 ADP 途徑的抗血小板聚集作用就是基于以上原理[21]。部分臨床研究[22-24]結果表明，阿司匹林及氯吡格雷單藥口服均可以起到抗血小板作用，但氯吡格雷療效稍差。聯合利用阿司匹林 + 氯吡格雷的抗血小板聚集效果最好，因為可以從兩條途徑抑制血小板聚集。因臨床上部分患者出現抵抗現象，血栓彈力圖儀在急性腦梗死患者抗血小板聚集藥物治療中，能及時發現阿司匹林抵抗者，為臨床調整用藥方案提供依據，部分阿司匹林抵抗患者，可改用氯吡格雷，以此改善血小板抑制率

綜上所述，在臨床上可將血栓彈力圖儀應用于腦血管病患者，尤其是占腦卒中絕大多數的是急性期患者，通過檢測其口服抗血小板藥物的療效，以指導臨床用藥，降低急性卒中事件的發生率，改善患者預后。

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