參苓白術散加減對肺癌術后慢性咳嗽的療效及相關機制研究

霍健　劉煥　蘇興利　趙妍　李春燕

摘要 目的：觀察參苓白術散加減對肺癌術后咳嗽的療效，并探討其相關機制。方法：選取2013年7月至2017年12月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的肺癌術后咳嗽患者142例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組71例。對照組給予復方甲氧那明口服，2粒/次，3次/d;觀察組在對照組治療的基礎上給予參苓白術散加減，每日1劑，200 mL溫服分服，2組均連續(xù)治療2周，療程結(jié)束后觀察2組的臨床療效、血清炎性反應因子（PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α）、肺功能（VC、FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF）及免疫功能（IgA、IgM、IgG、補體C3、補體C4）的變化。結(jié)果：1）觀察組治療有效率為88.73%，對照組為74.65%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;2）治療后2組患者不同維度的LCQ-MC評分及LCQ-MC總分均較治療前升高（P<0.05），其中觀察組升高趨勢較對照組明顯（P<0.05）;3）治療后2組患者外周血清PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α濃度均較治療前有所下降（P<0.05），其中觀察組下降的趨勢更為明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;4）肺功能：治療后2組VC、FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF均較治療前上升（P<0.05），其中觀察組改善較對照組明顯（P<0.05）;5）免疫功能：治療后2組IgA、IgM、IgG、補體C3、補體C4水平較治療前明顯升高（P<0.05），其中觀察組升高幅度高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：參苓白術散加減可明顯改善肺癌術后咳嗽患者的臨床癥狀，進一步提升其肺功能，其作用機制可能與降低血清炎性反應因子，提高機體免疫力有關。

關鍵詞 參苓白術散;復方甲氧那明;肺癌術后咳嗽;療效;肺功能;機制;血清炎性反應因子;免疫

Effects of Modified Shenling Baizhu Powder on Chronic Cough after Lung Cancer Operation and Its Related Mechanisms

Huo Jian1，Liu Huan1，Su Xingli1，Zhao Yan1，Li Chunyan2

（1 Xi′an Medical College，Xi′an 710021，China; 2 First Ward of Internal Medicine，Shaanxi Cancer Hospital，Xi′an 710049，China）

Abstract Objective：To observe the effects of modified Shenling Baizhu Powder on cough after lung cancer surgery，and to explore its related mechanism.Methods：A total of 142 patients with cough after lung cancer operation in Shaanxi Cancer Hospital from July 2013 to December 2017 were divided into a control group and an observation group according to random number table method，with 71 cases each.The control group was given compound methoxynamine orally，2 capsules per time，3 times per day; the observation group was given Shenling Baizhu Powder on the basis of the control group，one dose per day，200 mL warm decoction.Two groups were treated for 2 weeks continuously.After the treatment，the changes of clinical efficacy，serum inflammatory factors（PCT，CRP，IL-6，IL-8，TNF-α），lung function（VC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1/FVC，MMEF，PEF）and immune function（IgA，IgM，IgG，complement C3，complement C4）of the 2 groups were observed.Results： 1）Clinical efficacy：the effective rate of the observation group was 88.73%，which was significantly different from 74.65% of the control group（P<0.05）. 2）After treatment，the LCQ-MC scores and total LCQ-MC scores of the 2 groups in different dimensions were increased than those before treatment（P<0.05），and the rising trend of the observation group was more obvious than that of the control group（P<0.05）. 3）Serum inflammatory factors：After treatment，the concentration of PCT，CRP，IL-6，IL-8 and TNF-α in peripheral serum of the 2 groups decreased compared with that before treatment（P<0.05），and the tread of decrease in the observation group was more significant，with statistical significance compared with the control group（P<0.05）. 4）Pulmonary function：After treatment，the concentration of VC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1/FVC，MMEF and PEF in the 2 groups increased compared with that before treatment（P<0.05），and the improvement in the observation group was more significant than in the control group（P<0.05）. 5）Immune function：After treatment，the levels of IgA，IgM，IgG，complement C3 and complement C4 in the 2 groups were significantly increased than those before treatment（P<0.05），and the increase in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Shenling Baizhu Powder can significantly improve the clinical symptoms and lung function of patients with cough after lung cancer surgery，and its mechanism may be related to the reduction of serum inflammatory factors and the improvement of body immunity.

Key Words Shenling Baizhu Powder; Compound methoxynamine; Cough after lung cancer surgery; Therapeutic effect; Lung function; Mechanisms; Serum inflammatory factors; Immunity

中圖分類號：R256;R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.016

肺癌作為呼吸科常見病，其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，占所有惡性腫瘤的13%[1]。手術仍是治療肺癌最重要的方法之一[2]。然而肺癌手術屬于有創(chuàng)性操作，其導致機體產(chǎn)生一系列應激反應，其中咳嗽是主要癥狀[3-4]。西醫(yī)臨床多采用抗菌藥物、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素，但療效差強人意。肺癌術后咳嗽屬于“咳嗽”的范疇，癌病日久正氣虧虛，邪毒犯肺是本病形成的主因，手術進一步導致正氣虧虛，肺氣升降失司而成本病，故益氣健脾、順氣止咳是主要治則[5-6]。參苓白術散源自《太平惠民和劑局方》，有益氣健脾之功，本團隊發(fā)現(xiàn)以參苓白術散為主方增加宣肺祛痰之品，可有效改善肺癌術后慢性咳嗽癥狀，但其作用機制尚無統(tǒng)一定論。本研究對142例肺癌術后慢性咳嗽患者進行觀察，進一步探討參苓白術散的部分作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2017年12月在陜西省腫瘤醫(yī)院進行肺癌根治術（肺葉或全肺切除+縱隔淋巴結(jié)清掃）后咳嗽患者142例作為研究對象。按隨機數(shù)字表法將142例患者分為對照組和觀察組，每組71例。對照組中男48例，女23例;年齡44～76歲，平均年齡（59.8±4.6）歲;左肺上葉切除8例，左肺下葉切除11例，左全肺切除6例，右肺上葉切除9例，右肺中葉切除11例，右肺下葉切除12例，右肺中下葉切除14例。觀察組中男45例，女26例;年齡46～78歲，平均年齡（60.7±3.9）歲;左肺上葉切除6例，左肺下葉切除13例，左全肺切除8例，右肺上葉切除11例，右肺中葉切除12例，右肺下葉切除8例，右肺中下葉切除12例。2組患者性別、年齡、肺葉切除部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本課題方案經(jīng)本院醫(yī)學倫理會批準通過（倫理審批號：102920183）。

1.2 診斷標準 1）所有患者均經(jīng)術后病理證實為肺癌者;2）根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》的診斷標準，分為急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽，急性咳嗽時間<3周，亞急性咳嗽3～8周，慢性咳嗽≥8周。所有病例均為慢性咳嗽，均發(fā)生在肺癌術后[7-8]。

1.3 納入標準 1）符合上述診斷標準;2）受試者自愿參加;3）患者知情同意，符合醫(yī)學倫理學要求，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）對復方甲氧那明或參苓白術散過敏者;2）排除因腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移引起的咳嗽;3）合并嚴重肝、腎等重要臟器功能障礙者;4）合并精神異常或心理疾病患者。

1.5 脫落與剔除標準 1）正在參加其他藥物試驗的患者;2）試驗過程中發(fā)現(xiàn)有排除標準的病例;3）用藥過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或病情惡化，需進行緊急停藥者;4）因臨床資料不全，無法準確判斷治療效果者;5）未遵醫(yī)囑服藥者。

1.6 治療方法 對照組口服復方甲氧那明膠囊（第一三共制藥（上海）有限公司，國藥準字20033369），2粒/次，3次/d。觀察組在對照組治療的基礎上給予射干麻黃湯，方劑組成：白扁豆15 g、白術15 g、茯苓15 g、桔梗9 g、蓮子12 g、人參15 g、砂仁6 g、山藥15 g、薏苡仁15 g、紫菀9 g、款冬花9 g、大棗7枚、半夏9 g、五味子3 g、射干6 g，每日1劑，200 mL煎服，早晚分2次溫服。

1.7 觀察指標

1.7.1 咳嗽綜合評價 采用中文版萊斯特咳嗽量表（LCQ-MC），共有19個簡易問答項目，每個問答項目有7個選項，按1～7分計分，得分越高表示咳嗽程度越輕。其中生理、心理、社會3個維度都有相對應的題號，通過分別計算3個維度分值，并將三者相加計算總分，對患者治療前后咳嗽狀況進行測評。

1.7.2 肺功能 觀察2組患者治療前后肺功能的變化情況：肺活量（VC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比率（FEV1/FVC）、最大呼氣中段平均流速（MMEF）、呼氣峰值流速（PEF）。

1.7.3 血清炎性反應因子 C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.7.4 免疫功能 觀察2組治療前后機體免疫功能（IgA、IgM、IgG、補體C3、補體C4）的變化情況。

1.8 療效判定標準 治愈：咳嗽及臨床體征消失，肺功能較前明顯改善，咳嗽在2周以上未復發(fā)者;好轉(zhuǎn)：咳嗽減輕，痰量減少，肺功能較前有所改善;未愈：癥狀無明顯改變[8]。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，進行t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組的治療有效率88.73%，明顯高于對照組的74.65%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后咳嗽綜合評分比較 治療后2組患者不同維度的評分及LCQ-MC總分均較治療前升高（P<0.05），其中觀察組升高趨勢較對照組明顯（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后肺功能比較 2組患者治療前VC、FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，2組VC、FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF均較治療前上升（P<0.05），觀察組上述指標改善更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后血清炎性反應因子濃度比較 治療后2組患者外周血清PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α濃度均較治療前有所下降（P<0.05），其中觀察組下降趨勢更為明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后免疫功能比較 治療后2組IgA、IgM、IgG、補體C3、補體C4水平較治療前明顯升高（P<0.05），其中觀察組升高幅度高于對照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

肺癌術后慢性咳嗽主要是由于手術導致的損傷而引起的連鎖反應。具體機制有以下幾點[8]：首先，肺癌術對肺組織及其支氣管、相關腺體以及肺泡神經(jīng)產(chǎn)生破壞，機體在受破壞后形成慢性修復，同時局部組織出現(xiàn)慢性炎性反應;手術過程引起的如扭轉(zhuǎn)等物理改變可導致肺通氣異常，從而出現(xiàn)咳嗽癥狀;再者，手術瘢痕、氣道內(nèi)縫合線等異物的刺激，是造成術后慢性咳嗽最常見的原因;開胸手術后導致的胸膜炎或胸膜粘連，也可引起長期慢性咳嗽。基于上述發(fā)病機制，目前西醫(yī)多采用抗菌藥物、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素，但療效差強人意。

中醫(yī)學并無肺癌術后咳嗽這一病名，其屬于“咳嗽”范疇。肺癌患者病久正氣虧虛，邪毒侵襲肺腑，加之手術導致正氣更加虧虛，《素問·通評虛實論》曰“邪氣盛則實，精氣奪則虛……氣虛者肺虛也”。故我們認為肺癌術后慢性咳嗽并未在肺臟而是在氣血，肺為嬌臟，《素問》云：“諸氣者，皆屬于肺”。肺主氣司呼吸，主宣發(fā)肅降，主行水，朝百脈主治節(jié)。肺癌患者，癌毒對肺臟產(chǎn)生破壞，肺氣由此耗損，加之手術的雙重打擊，加劇肺氣耗損之勢，導致肺的宣發(fā)肅降失衡，從而氣機升降失調(diào)，影響水液代謝，阻礙氣道，聚濕成痰，痰飲進一步阻礙氣機運行;此外，氣為血帥，氣虛者瘀血內(nèi)生，痰、瘀二者交織，進一步阻礙全身氣機運行，氣血津液虧損，虛勞百態(tài)應生。故肺癌術后慢性咳嗽是本虛標實，氣血虧虛是其發(fā)生之根本，治療以益氣健脾為主，兼宣肺祛痰，下氣止咳[9-11]。參苓白術散來自于《太平惠民和劑局方》，方中人參性甘溫，主肺經(jīng)，擅補肺脾之氣;白術味甘平而性燥，可益氣補虛，兼可利水滲濕;茯苓行氣化濕，為健脾助運之要藥;蓮子肉甘平而苦，益氣利脾;桔梗開宣肺氣，通調(diào)水道，可載藥上行，引藥入肺;薏苡仁甘淡微寒，利濕健脾;扁豆甘平補中，化濕醒脾;炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥;大棗利肺運氣，促痰液排出;荊芥穗、防風均為風藥，多入肺、腎經(jīng)，可調(diào)暢全身氣運，引清氣爽身形，促氣血運行，祛除邪氣，合用可運氣止咳。現(xiàn)代藥理學研究證實，人參具有抵抗細菌、抗感染作用[12];白術具有降低血清炎性反應因子、保護胃黏膜的作用[13];桔梗具有提高肺功能、增強機體抗氧化能力的作用[14];炙甘草具有提高機體免疫功能的作用[15]。款冬花、紫菀利肺止咳，射干消痰利咽，半夏、生姜開痰散結(jié)，合四法于一方，分解其邪，更加大棗安中和藥。現(xiàn)代試驗研究[16]表明，射干可明顯增加模型鼠氣管酚紅排泄量，同時增加其氣管纖毛運動的運動速度，可明顯減少肺炎模型小鼠的咳嗽次數(shù)，有明顯的鎮(zhèn)咳、平喘效應。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效明顯優(yōu)于對照組，且可進一步提高患者的肺功能，由此證實參苓白術散加減確對肺癌術后慢性咳嗽有理想療效。

IgA、IgM、IgG是反映機體體液免疫功能的重要免疫球蛋白，當呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)感染時，黏膜無法正常分泌IgA抗體，使機體免疫力降低[17]。IgM是體液免疫中出現(xiàn)最早、存在時間最短的免疫球蛋白，當機體免疫力降低時，IgM水平降低[18]。IgG是一種保護性抗體，可以敏感地反映機體防御外界感染性因素的水平[19]。而在人體免疫系統(tǒng)中，補體系統(tǒng)是重要組成部分，當受到刺激后，補體呈現(xiàn)連鎖酶促反映，參與機體防御，補體C3和C4是提示補體被激活較為敏感的指標，也是影響人體免疫系統(tǒng)的重要因子[20-21]。炎性反應與腫瘤的關系一直以來備受爭議，大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤會促進炎性反應因子釋放，常見的炎性反應因子包括IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等，CRP、PCT是反映炎性反應及組織損傷程度的指標[22-23]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后肺功能指標（VC、FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF）明顯高于對照組，血清炎性反應因子（PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α）水平明顯低于對照組，免疫功能指標（IgA、IgM、IgG、補體C3、補體C4）明顯高于對照組，表明參苓白術散聯(lián)合復方甲氧那明具有改善肺癌術后咳嗽患者肺功能，降低血清炎性反應因子，提高機體免疫力的作用，從而提高臨床治療效果。

參考文獻

[1]Wu MF，Jian ZH，Huang JY，et al.Post-inhaled corticosteroid pulmonary tuberculosis and pneumonia increases lung cancer in patients with COPD[J].BMC Cancer，2016，16（1）：778.

[2]Mai ZM，Lo CM，Xu J，et al.Milk consumption in relation to incidence of nasopharyngeal carcinoma in 48 countries/regions[J].BMC Cancer，2015，15（8）：994.

[3]Huang JY，Jian ZH，Nfor ON，et al.The effects of pulmonary diseases on histologic types of lung cancer in both sexes：a population-based study in Taiwan[J].BMC Cancer，2015，15（12）：834.

[4]Li D，Hao X，Li J，et al.Dose-response relation between dietary inflammatory index and human cancer risk：evidence from 44 epidemiologic studies involving 1，082，092 participants[J].Am J Clin Nutr，2018，107（3）：371-388.

[5]姚嘉麟，龔亞斌，許玲.中醫(yī)療法在肺癌術后康復中的運用[J].醫(yī)學綜述，2017，23（23）：4721-4725.

[6]丁凌輝，賈育新，成映霞，等.參苓白術散對脾虛濕困型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸IL-1、IL-23及COX-2、CREB表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2015，22（3）：1-6.

[7]中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28（11）：738-744.

[8]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準[S].南京：南京大學出版社，1994：1-2.

[9]王爭，鄧豫，吳驍偉.復方甘草合劑聯(lián)合復方甲氧那明膠囊治療非小細胞肺癌術后咳嗽的療效觀察[J].湖北中醫(yī)藥大學學報，2018，20（5）：33-35.

[10]黃群，陳蘭，周淋琳，等.肺癌患者術后咳嗽相關生活質(zhì)量現(xiàn)況及其影響因素[J].解放軍護理雜志，2018，35（8）：18-22.

[11]吳志鈺.小陷胸湯預防胸部手術后肺部并發(fā)癥的臨床療效觀察[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2012.

[12]李俊.人參皂苷Rg1改善氧化應激引起的糖皮質(zhì)激素抵抗的實驗研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學，2016.

[13]楊娥，鐘艷梅，馮毅凡.白術化學成分和藥理作用的研究進展[J].廣東藥學院學報，2012，28（2）：218-221.

[14]樸向民，于營，Sin-Hee Han，等.桔梗的體外抗氧化活性及總多酚和黃酮苷元含量分析[J].吉林農(nóng)業(yè)大學學報，2017，39（5）：579-584.

[15]張玉龍，王夢月，楊靜玉，等.炙甘草化學成分及藥理作用研究進展[J].上海中醫(yī)藥大學學報，2015，29（3）：99-102.

[16]黃戍成，童紅衛(wèi)，葉圣雅.射干麻黃湯治療肺癌根治術后慢性咳嗽的臨床觀察[J].浙江中醫(yī)藥大學學報，2012，36（4）：398，404.

[17]Rudin C，Hirsch H H，Spaelti R，et al.Decline of Seroprevalence and Incidence of Congenital Toxoplasmosis Despite Changing Prevention Policy-Three Decades of Cord-Blood Screening in North-Western Switzerland[J].Pediatr Infect Dis J，2018，12（5）：278-283.

[18]Hamanova M，Chmelikova M，Nentwich I，et al.Anti-Gal IgM，IgA and IgG natural antibodies in childhood[J].Immunol Lett，2015，164（1）：40-43.

[19]Muthana S M，Xia L，Campbell C T，et al.Competition between serum IgG，IgM，and IgA anti-glycan antibodies[J].PLoS One，2015，10（3）：e119298.

[20]高靜，楊蘭澤，王勇，等.輸血對圍手術期惡性腫瘤患者血清補體C-3、C-4的影響[J].洛陽醫(yī)專學報，1997，11（2）：67-69.

[21]鄭權友.補體C3對同種異基因移植排斥中Th17細胞應答的調(diào)控機制研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學，2017.

[22]鄭飛，周文平，張巍，等.大鼠肝癌誘導過程中肝癌干細胞標志及炎癥因子的動態(tài)變化[J].中國組織工程研究，2015，19（19）：3005-3009.

[23]姚尚彥，曹鴻挺，楊曉揚.胃癌患者血清CRP、IL-6和典型腫瘤標志物檢測臨床診斷意義分析[J].中國實驗診斷學，2015，19（3）：376-379.

（2019-02-01收稿 責任編輯：芮莉莉）