中藥抗子宮肌瘤動物實驗研究進展

唐潔 熊蘇慧 李詩卉 李亞梅 張智敏 林艷

〔摘要〕 子宮肌瘤是女性非常常見的一種良性腫瘤，具有高發病率、并發癥多等特點，嚴重影響了廣大婦女的健康。研究發現中藥對縮小肌瘤具有良好的療效，同時與西藥相比無明顯的毒副作用，并能減少患者痛苦與手術率。因此，本文從動物實驗方面對中藥治療子宮肌瘤的機制進行了總結，以期為子宮肌瘤的臨床用藥及治療提供部分理論依據。

〔關鍵詞〕 子宮肌瘤;中藥;作用機制

〔中圖分類號〕R271 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.08.024

〔Abstract〕 Hysteromyomas is very common benign tumor in women. With high incidence and many complications， it has seriously affected the health of women. It has been found that traditional Chinese medicine has a good effect on myoma reduction. Meanwhile compared with western medicine， it has no obvious toxicity and side effects， and can reduce patient's pain and operation rate. Therefore， this paper summarizes the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of hysteromyomas from animal experiments， in order to provide a theoretical basis for the clinical medication and treatment of hysteromyomas.

〔Keywords〕 hysteromyoma; traditional Chinese medicine; mechanism of action

子宮肌瘤是女性生殖器官中常見的良性腫瘤，臨床主要表現為陰道出血、月經過多、白帶增多、月經不調、痛經、下腹部包塊等癥狀[1-2]，好發于35歲左右的婦女，發病率占其1/5到1/4。而40～50歲的發病率高達50%～60%，且近年來發病年齡有趨于年輕化的趨勢[3-5]。目前臨床治療子宮肌瘤多采用手術切除或激素治療[6-7]，但均具有一定的不良反應。因此，尋求安全有效治療肌瘤的藥物，降低子宮肌瘤的高病發率以及改善各類臨床癥狀，具有重要深遠的臨床意義。大量的實驗證實，中藥可以有效抑制肌瘤生長，具有減毒增效的作用，可通過改善雌、孕激素水平及其受體的表達、調節生長因子、改善血液流變學、增強機體免疫、抑制子宮肌瘤細胞增殖等達到治療子宮肌瘤的目的。對此，許多研究者對中藥治療子宮肌瘤的各種機制進行了深入研究，現對其進行綜述。

1 中藥對子宮肌瘤模型血清中雌二醇、孕酮的影響

子宮肌瘤的發生、發展與高濃度雌二醇（estradiol，E2）有緊密的聯系。新近實驗表明，孕酮（progesterone，P）濃度下降或協同作用被拮抗時，E2促進子宮肌瘤細胞增生和分化的作用將降低或喪失[8-10]。衡晴晴等[11]將桂枝茯苓膠囊（桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁）以75、150、300 mg/kg劑量灌胃給藥子宮肌瘤模型大鼠，結果顯示模型組血清中E2、P水平顯著升高，桂枝茯苓膠囊治療后E2、P的水平有所改善。王亞松等[12]用理沖湯（黃芪、黨參、山藥、白術、天花粉、莪術、知母、三棱、雞內金）以10.15、30.45 g/kg劑量灌胃作用于子宮肌瘤模型大鼠，結果發現與模型對照組相比，給藥組能明顯降低血清中E2、P水平以達到治療子宮肌瘤的目的。

2 中藥對子宮肌瘤模型中雌激素受體、孕激素受體的影響

研究表明，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）在眾多子宮肌瘤組織中均有著過表達，兩者通過誘導細胞的增生、分化，促進子宮肌瘤細胞的有絲分裂[13-16]。胡穎等[17]通過婦科再造丸（黃芪、黨參、茯苓、白術、當歸、熟地黃）1.12、0.56、0.28 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠，結果顯示模型組子宮平滑肌細胞中ER、PR的陽性表達率明顯升高，給藥干預治療后ER和PR陽性表達降低。李楠等[18]通過宮瘤消膠囊[牡蠣、香附（制）、土鱉蟲、三棱、莪術、白花蛇舌草、仙鶴草、牡丹皮、黨參、白術、吳茱萸]0.27、0.54、1.08 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤模型大鼠，結果顯示給藥組與模型對照組相比較，可明顯改善子宮病理組織結構，調節平滑肌細胞中ER、PR的表達。

3 對生長因子的調節

3.1 ?抑制血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體信號通路

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 與血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是主要的血管生成促進因素，能誘導微血管新生，在子宮肌瘤組織血管生成環節中起著重要的作用[19-21]。李楠等[22]發現宮瘤消膠囊[牡蠣、香附（制）、莪術、三棱、黨參、仙鶴草、白術、牡丹皮、白花蛇舌草、吳茱萸]對子宮肌瘤大鼠子宮平滑肌VEGF及VEGFR表達有一定的影響，通過0.21、0.54、1.08 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠發現，宮瘤消膠囊各劑量組與模型組相比均能明顯抑制大鼠VEGF與VEGFR的表達，并能改善子宮肌瘤病理組織結構，干擾VEGF/VEGFR信號通路從而抑制新血管生成、內皮細胞分裂增生，減少子宮肌瘤供血，最終使肌瘤細胞縮小或消失。

3.2 ?抑制胰島素樣生長因子-I的表達

胰島素樣生長因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I）能促進子宮肌瘤細胞增殖[23-24]。胡舒勤等[25]用桂枝茯苓膠囊（桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁）流浸膏2 mL/只灌胃給藥子宮肌瘤大鼠。結果顯示，模型組較正常組而言，大鼠子宮平滑肌細胞中的IGF-I陽性表達率明顯增高，給藥治療后IGF-I陽性表達明顯下降。

4 中藥對血液流變學的影響

趙小輝等[26]分析了子宮肌瘤患者的中醫證型，結果發現其分布特點是以血瘀證為主，表現為血液流變性呈“濃”“黏”“凝”“聚”等多種狀態。闞紅衛等[27]采用胡枝子提取物0.25 g/kg、0.5 g/kg、1.0 g/kg連續灌胃給藥子宮肌瘤大鼠2周，藥物組與模型組比較大鼠血漿黏度、全血黏度、全血低切、高切相對指數、紅細胞聚集指數均明顯降低。王占利[28]研究也發現，與子宮肌瘤模型組相比，橘荔散結丸（橘核、續斷、荔枝核、川楝子、茴香、烏藥、崗稔根、海藻、莪術等）9.86、19.73、39.45 g/kg灌胃給藥后，大鼠子宮系數、子宮平滑肌厚度以及血漿黏度均明顯下降。

5 調節、改善機體免疫功能

5.1 ?改善T淋巴細胞亞群

T細胞主要由兩個亞群組成：誘導性T淋巴細胞（cluster of differentiation 4，CD4）和抑制性T淋巴細胞（cluster of differentiation 8，CD8）。分化簇3（cluster of differentiation 3，CD3）細胞標志著全T細胞。三者是腫瘤患者免疫狀態的重要指標。李建榮等[29]用金草片（由筋骨草加水提取）10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg灌胃給藥作用于子宮肌瘤模型大鼠，觀察其對子宮肌瘤模型大鼠T細胞亞群的影響，結果顯示，模型組與正常組相比較，大鼠的T細胞亞群CD4，CD3水平和CD4/CD8明顯降低，CD8水平顯著升高。金草片給藥治療后，各水平均得到回調，提示金草片可通過調節免疫功能來治療子宮肌瘤。

5.2 ?抑制腫瘤壞死因子的分泌，改善白介素水平

金國梁等[30]的實驗表明通過消癥顆粒（藤莉根、水蛭、桃仁、鱉甲、薏苡仁）1.6 g/kg、2.8 g/kg、5.6 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠后，模型組與正常組相比大鼠血清中腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平顯著升高，白細胞介素2（interleukin 2，IL-2）水平明顯降低，而消癥顆粒各劑量組給藥后TNF-α水平明顯降低，IL-2水平明顯升高，提示消癥顆粒可以通過調整和改善機體免疫功能來治療子宮肌瘤。王占利等[31]在研究9.86、19.73、39.45 g/kg劑量橘荔散結丸（橘核、荔枝核、茴香、續斷、川楝子、烏藥、崗稔根、海藻、莪術）灌胃給藥治療子宮肌瘤大鼠的實驗中發現，給藥組可通過降低TNF-α 水平，提升血清白細胞介素水平，調節機體免疫功能，從而發揮治療子宮肌瘤的作用。

6 促進細胞調亡，抑制細胞增殖

6.1 ?影響絲裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調節激酶信號通路

有研究表明異常活化的絲裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（mitogen-activated protein kinases/extracellular signal-regulated kinas，MAPK/ERK） 信號轉導能促使細胞異常增生[32-33]。處于活化狀態的 MAPK通路的下游分子，可誘導細胞增殖分化與異常增生，最后促使子宮肌瘤的發生[34-36]。王娜等[37]通過去勢與皮下注射E2建立子宮肌瘤模型，益氣消癥方（黨參、續斷、郁金、莪術、白芥子、鱉甲）1、2、4 g/kg灌胃給藥治療，觀察MAPK/ERK信號轉導通路中兩個重要蛋白MEK2、p-ERK蛋白表達的變化，結果顯示模型組中MEK2、p-ERK蛋白表達明顯高于正常組，給藥后均有所降低，其中益氣消癥方高劑量組效果尤著，提示益氣消癥方可通過抑制MEK2、p-EPK 蛋白的表達，從而抑制肌瘤細胞的增殖與分化，達到治療子宮肌瘤的目的。

6.2 ?影響腫瘤抑制蛋白信號通路

腫瘤抑制蛋白P53（tumor protein p53，P53）是一種可以通過控制腫瘤細胞周期、細胞分化及促進細胞凋亡來抑制腫瘤生長的抑癌基因[38]。李冬華等[39]用扶正祛瘀中藥22 g/kg灌胃作用于子宮肌瘤大鼠4周后，利用功能分類DNA芯片技術，對p53信號通路上各類基因變化進行探討，結果顯示基因表達量的改善涉及到細胞周期、細胞凋亡、細胞分化與增殖以及基因修復等多個方面，也就說明了扶正祛瘀中藥可通過調節子宮肌瘤p53信號通路上的相關基因來治療子宮肌瘤。

6.3 ?調節B淋巴瘤細胞、免抗人單克隆抗體蛋白的表達

B淋巴瘤細胞（B-cell lymphoma 2，Bc1-2）、免抗人單克隆抗體（Bc1-2-associated X，Bax）是細胞凋亡的調控基因，參與了子宮肌瘤的發生與發展[40-41]。莫蕙等[42]用消瘤顆粒（黃芪、黨參、白術、山藥、三棱、莪術、茜草、烏賊骨、生山楂、雞內金、土鱉蟲、炙甘草）10 g/kg、40 g/kg灌胃給藥作用于子宮肌瘤模型大鼠，結果表明Bcl-2在子宮肌瘤模型大鼠細胞中的表達高于正常組，Bax表達低于正常組，給予消瘤顆粒治療后大鼠細胞中的Bcl-2、Bax表達程度均有明顯改善。李冬華等[43]以理中湯（黃芪、黨參、白術、山藥、天花粉、知母、三棱、莪術、雞內金）200 g/kg灌胃給藥子宮肌瘤大鼠，發現其含藥血清可以通過調節Bcl-2和Bax的表達來控制子宮肌瘤細胞的增殖，并誘導細胞凋亡。

7 討論與展望

中藥可通過改善雌孕激素水平及其受體的表達、調節生長因子、改善血液流變學、增強機體免疫、抑制子宮肌瘤細胞增殖等達到抗子宮肌瘤的目的。與西藥藥物相比較而言，中藥的優勢是多層面、多靶點、系統地從整體上調控機體來治療子宮肌瘤。目前學者們對于中藥抗子宮肌瘤的作用機制研究還較為淺顯，同時單味中藥成分復雜，傳統中醫又大多以復方治療疾病，其有效成分更為多樣，可想而知對于中藥多靶點研究是擺在醫藥學者眼前亟待解決的一大難題。因此，學者們應當從中藥治療子宮肌瘤的各個信號通路入手，研究通路上下游分子之間的聯系，同時結合腫瘤免疫治療、基因組學、網絡藥理學等相關手段對中藥抗子宮肌瘤的作用機制進行更加全面的研究。相信以多年的中醫藥理論和大量的臨床經驗為基礎，大膽吸取現代醫學的精華以及結合現代醫學前沿技術，中醫藥抗子宮肌瘤的作用機制研究和臨床應用一定會有更良好的發展。

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