P2X受體介導慢性疼痛的研究進展

費雪瑜 邰昭霞 王涵芝 瞿思穎 嚴 偉 何曉芬 方劍喬 蔣永亮

摘要 慢性疼痛是臨床常見的病癥之一，給患者和社會都帶來較大的負擔，其發病機制較為復雜，因此，慢性疼痛的治療一直是臨床上的難題之一。三磷酸腺苷（ATP）是一種重要的疼痛信號物質，ATP可作用于P2X受體產生效應。近年來研究發現，P2X受體在神經病理性疼痛、炎性痛、癌痛及內臟痛等慢性疼痛的痛覺形成、傳導和調節中起著重要作用，有望成為慢性疼痛治療的新靶點。本文就P2X介導慢性疼痛的研究進展進行了綜述。

關鍵詞 慢性疼痛;P2X受體;ATP;神經病理性疼痛;炎性痛;癌痛;內臟痛;痛覺形成

Abstract Chronic pain is one of the common clinical conditions，which brings a heavy burden to patients and society.Its pathogenesis is complicated.Therefore，the treatment of chronic pain has always been one of the clinical problems.Adenosine triphosphate（ATP）is an important pain signal substance，and ATP can act on P2X receptors.Recent studies have found that P2X receptors play an important role in the formation，transmission and regulation of chronic pain such as neuropathic pain，inflammatory pain，cancer pain and visceral pain，and are expected to become new targets for the treatment of chronic pain.This paper reviewed the research progress of P2X-mediated chronic pain.

Key Words Chronic pain; P2X receptor; ATP; Neuropathic pain; Inflammatory pain; Cancer pain; Visceral pain; Pain formation

中圖分類號：R441.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.004

1 概述

慢性疼痛（Chronic Pain）通常指持續超過身體通常愈合時間（3個月）的疼痛，作為目前最普遍的健康問題正嚴重影響著人們的身心健康，它可以表現為神經病理性疼痛、內臟痛、癌癥相關痛及炎性痛等不同形式。然而臨床治療以鎮痛藥物為主，但僅能緩解癥狀，治療效果不顯著。腺苷三磷酸（ATP，Adenosine Triphosphate）由腺嘌呤、核糖和3個磷酸基團連接而成，在外周和中樞神經系統中廣泛存在，是重要的細胞外信號分子[1]，細胞外ATP通過激活兩類表面P2嘌呤能受體引發其下游信號傳導。已有研究表明，P2X受體與疼痛信號的產生和傳遞密切相關[2]。故本文將圍繞P2X受體在慢性疼痛的產生和維持中的作用及其可能機制進行闡述，為今后治療慢性疼痛提供新的研究思路和方法。

2 P2X受體的結構與功能

2.1 P2X受體的結構

P2X受體包括P2X1-7亞型，不同亞型之間有35%～48%的同源性，它們由379-595個氨基酸組成，包括2個跨膜結構域（TM1和TM2），一個由二硫鍵和N-連接糖基化位點組成的大細胞外環和細胞內的N末端和C末端[3]，其中連接2個跨膜結構域的大細胞外環包含約270個殘基，胞內N末端長度相近，而C末端所含的氨基酸數目差異較大，從P2X6的25個殘基到P2X7的240個殘基不等[4]。目前認為P2X受體是由多個亞單位組成的寡聚蛋白質，其亞基的數量從3到6個不等[5-6]。

2.2 P2X受體的生理功能和特性

P2X受體是非選擇性陽離子通道，可滲透不同離子，其中以Ca2+通量最大[7]，因此受體激活通過鈣的直接受體滲透和電壓門控鈣通道激活導致膜去極化和細胞鈣內流[8]。P2X受體最常被ATP激活[9]，實驗表明，P2X受體上TM1和TM2細胞外末端附近的保守賴氨酸可能有助于ATP的結合[10]，細胞外環內的芳香殘基也可能與ATP的腺嘌呤基團相協調[11]。此外，P2X受體激活與多種生理和病理生理過程有關，包括疼痛、炎性反應、味覺和平滑肌收縮，P2X受體亞單位在神經元和神經膠質的神經系統中廣泛表達，其中P2X2、P2X4和P2X6是神經元中最豐富的[12]。

3 P2X受體參與慢性疼痛

3.1 P2X受體與神經病理性疼痛

神經病理性疼痛是一種使人衰弱的慢性疼痛，由軀體感覺神經系統的損傷或疾病而直接造成[13]，其臨床癥狀通常表現為自發性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等，其發病主要與傷害性神經中的異常動作電位、外周和中樞致敏、抑制性調節受損以及小膠質細胞的病理性活化有關[14]。

近來多項研究表明ATP可誘發P2X3的去極化并激活DRG感覺神經元引發疼痛。何等[15]通過高脂高糖飲食聯合腹腔注射鏈脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，發現7周后大鼠出現機械痛覺過敏反應，且P2X3受體和降鈣素基因相關肽（CGRP）的表達較空白組顯著上升。此外，Steve等[16]研究發現鞘內注射P2X3受體拮抗劑A-317491也可減輕慢性壓迫性損傷模型和脊神經結扎模型中的機械異常性疼痛。

最近，也有人提出中樞性P2X4受體參與神經性疼痛[17]，敲除P2X4受體基因顯著防止了外周神經損傷后機械痛覺過敏的發生和發展[18]。周圍神經損傷之后脊髓小膠質細胞被激活，作用于P2X4受體的ATP會驅動脊髓小膠質細胞釋放腦源性神經因子（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF），且小膠質細胞釋放BDNF的作用不依賴細胞外信號調節激酶ERK通路，但和p38 MAPK密切相關。Tsuda等[19]在L5脊神經損傷的動物模型中分別使用P2X受體抑制劑TNP-ATP和PPADS后對其痛覺過敏行為進行研究，其中TNP-ATP對P2X1～5受體有抑制作用，而PPADS除了P2X4受體外均有抑制作用，實驗發現鞘內注射TNP-ATP后大鼠痛覺過敏被抑制，但注射PPADS后并沒有被抑制，由此證明脊髓P2X4受體參與了神經損傷后的痛覺過敏反應。

此外，P2X7受體也可以形成對疼痛刺激的行為反應，P2X7受體在神經系統中的主要表達于小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞。有研究證明，P2X7受體基因缺失小鼠對機械刺激和熱刺激都不發生超敏反應[20]，并且在缺乏IL-1β同種型的小鼠中觀察到類似的表現[21]。鞘內注射P2X7拮抗劑A-438079[22]或全身施用P2X7受體拮抗劑[23]也可防止機械痛覺超敏反應的發生。

3.2 P2X受體與炎性痛

炎性痛指由創傷、細菌或病毒感染以及外科手術等引起外周損傷或局部組織持續性炎性反應，在炎性反應過程中，對有害刺激的反應增強（痛覺過敏）或由正常無害刺激（異常性疼痛）引發疼痛。炎性痛的過敏狀態部分依賴于神經系統的可塑性，其適應傷害性刺激的機制包括翻譯后變化和轉錄依賴性變化，這些變化都導致傷害感受途徑的改變[24]。

前列腺素E2受體（PGE2）參與炎性疼痛的一種主要信號分子，它可以調節感覺神經元中的P2X3受體活性，通過激活前列腺素EP3受體導致cAMP/PKA通道開放，最終使P2X3受體反應增強，而在使用PKA阻斷劑H89后ATP電流強度減弱，機械痛和熱痛覺過敏現象也較前明顯改善[25]。Oliveira等[26]證明P2X3、P2X2/3受體拮抗劑A-317491或非選擇性P2X3受體拮抗劑TNP-ATP與角叉菜膠聯合給藥可阻斷角叉菜膠誘導的機械性痛覺過敏現象，并顯著降低了由角叉菜膠誘導的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和趨化因子誘導的化學引誘物-1（CINC-1）濃度的增加，而在鞘內注射P2X3受體反義寡核苷酸siRNA7天后，隱神經中P2X3的表達顯著降低，機械痛覺過敏現象也較前改善。Teixeira等[27]在膝關節炎模型大鼠中也檢測到了關節軟骨細胞中P2X3受體的表達增加。Xu等[28]用免疫印跡法檢測出用完全弗氏佐劑（CFA）處理5 d的大鼠L4-L5 DRG中P2X2和P2X3受體的表達水平較空白組顯著增加。

朱等[29]在福爾馬林誘導的口頜面部炎性痛大鼠三叉神經脊束核中檢測到p38MAPK和P2X4活化表達水平增加，P2X4-p38MAPK通路被激活，參與病理性疼痛的形成，而使用p38MAPK抑制劑SB203580后疼痛較前緩解，證明P2X4-p38MAPK通路在口頜面部炎性疼痛中發揮著重要作用。此外，Tsuda等[18]在建立慢性炎性痛小鼠模型后發現，P2X4基因缺失小鼠同側后爪的機械痛縮爪閾值從模后第1天開始便明顯高于正常野生型小鼠，而2種小鼠的對側后爪縮爪閾值沒有改變，雖在2種基因型中觀察到相同水平的小膠質細胞增殖和活化，但未在脊髓小膠質細胞中檢測到P2X4表達的上調，因此P2X4受體與炎性反應性疼痛量減少的機制仍有待進一步研究證明。

此外，Teixeira等[30]在角叉菜膠誘導的炎性痛模型中，內源性ATP激活P2X7受體，使大鼠出現機械痛覺過敏現象，而選擇性P2X7受體拮抗劑A-438079或P2X7受體拮抗劑oATP與角叉菜膠聯合給藥可阻斷角叉菜膠誘導的機械性痛覺過敏反應。Labasi等[31]通過使用抗膠原質的單克隆抗體誘導了關節炎小鼠模型，實驗結果顯示野生型小鼠產生了嚴重關節炎，而P2X7基因敲除小鼠關節炎癥狀較前者明顯減輕。Soroge等[32]在小鼠中用等位基因評估了P2X7受體的功能，將它們暴露于P2X7受體激動劑BzATP中，并用鈣黃綠素的乙酰甲氧基衍生物（鈣黃綠素AM）加載腹膜巨噬細胞以評估選擇性陽離子通道孔的形成，研究發現暴露于BzATP導致小鼠巨噬細胞中鈣黃綠丟失且細胞內Ca2+濃度的快速升高，TAT-P451是一種可阻斷細胞中P2X7受體介導孔形成的肽類物質，經TAT-P451肽處理后由BzATP誘導炎性反應（CFA）引起的機械痛覺過敏反應被減弱并逆轉。

3.3 P2X受體與癌痛

癌痛是惡性腫瘤或其治療的嚴重并發癥，目前可將其分類為惡性骨痛（CIBP），胰腺癌疼痛（PCP）和化療引起的周圍神經病變（CIPN）[33]。它是一種間歇性發作的劇烈疼痛，通常會導致疼痛、日常活動受限或完全喪失活動能力，是目前最嚴重、致殘性最高的癌癥并發癥之一[34]。

Kaan等[35]在大鼠脛骨中引入MRMT-1乳腺癌細胞誘導的骨癌痛模型中發現P2X3和P2X2/3受體表達上升，而使用選擇性P2X3和P2X2/3受體拮抗劑AF-353可抑制骨癌誘導的脊髓背角神經元的過度興奮和MRMT-1癌細胞誘導的DRG神經元中磷酸化細胞外信號調節激酶（ERK）表達的增強，同時預防和逆轉骨癌痛的產生。最近的一項研究還揭示P2X3受體與溶血磷脂酸受體（LPA）之間潛在的相互作用，在骨癌痛大鼠DRG神經元中與P2X3受體共表達的LPA1激活增強了ATP介導的電流，而LPA1受體或Rho/ROCK拮抗劑抑制了αβ-meATP誘發的疼痛反應[36]。Fujita等[37]通過將B16-BL6黑素瘤細胞接種到小鼠后爪建立皮膚癌疼痛模型，免疫熒光結果顯示P2X3受體在黑色素瘤小鼠背根神經節外周中小神經元中的表達較正常組顯著增加。

Jin等[38]研究證明，鞘內注射P2X4受體siRNA后可緩解骨癌導致的機械痛覺過敏反應，減少脊髓P2X4受體、BDNF、Toll樣受體4（TLR4）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達，而大鼠小膠質細胞中BDNF蛋白的增加依賴于P2X4受體信號傳導，這與TLR4激活部分相關，也為骨癌痛的預防和治療提供了新的思路和方法。

Li等[39]通過大鼠脛骨髓內注射SHZ-88癌細胞建立骨癌痛模型，研究發現，中腦導水管周圍灰質（vlPAG）中P2X7受體在骨癌痛大鼠中的表達輕度升高，使用中樞止痛劑曲馬多后劑量依賴性地減輕了大鼠的痛覺過敏反應，進一步上調了vlPAG中P2X7受體的表達，并且在vlPAG內注射P2X7受體拮抗劑A-740003使曲馬多對骨癌痛大鼠的鎮痛作用減弱。Huang等[40]證明延髓腹內側髓質（RVM）中的小膠質細胞和星形膠質細胞在骨癌大鼠中被活化，P2X7受體的表達顯著上調，而將P2X7受體抑制劑Brilliant Blue G（BBG）注射到RVM中可顯著減輕癌癥大鼠痛覺過敏反應，在RVM內注射針對P2X7的siRNA同樣抑制了骨癌痛反應，數據清楚地表明RVM中小膠質細胞P2X7受體的激活影響骨癌痛的發展。此外，最近研究表明P2X7受體介導骨癌痛的同時還可影響癌癥的發展，P2X7可抑制膠質瘤細胞增殖和血管生成，阻斷P2X7受體中表皮生長因子受體（EGFR）信號通路可增強膠質瘤生長，導致腫瘤移植，生長速度和血管生成增加[41]。

3.4 P2X受體與內臟疼痛

內臟痛是由腸或內臟器官引起的疾病產生的最常見的疼痛形式之一，其中功能性胃腸病（FGID）或慢性胰腺炎（CP）中觀察到的病理性疼痛通常伴有內臟痛覺過敏和異常性疼痛，導致對有害或甚至非有害刺激的反應增強。

Weng等[42]通過連續對大鼠進行結腸直腸擴張刺激14 d建立了慢性內臟痛模型，研究發現模型組大鼠DRG中P2X2和P2X3 mRNA的水平明顯高于空白組，并且在結腸肌間神經叢、脊髓、前額葉皮質和前扣帶皮層中模型組的表達也高于空白組。Knight等[43]通過輸尿管擴張灌注建立慢性內臟痛豚鼠模型后發現ATP的釋放呈壓力依賴性增加，而在機械去除尿路上皮后該反應消失，因此我們推斷在擴張后釋放的ATP通過刺激傷害感受性P2X3受體在機械感覺傳導中發揮作用。目前已有研究提出了用于內臟疼痛的嘌呤能機械感覺傳導在擴張期間從膀胱、輸尿管和腸道內襯的上皮細胞釋放ATP作用于P2X3和P2X2/3、P2Y和上皮下感覺神經纖維上的受體向大腦疼痛中心發送信息以及啟動局部反射，P1、P2X和P2Y受體也參與了脊髓中傷害感受神經通路的傳導[44]。此外，還有Chen等[2]研究表明P2X4，P2X6和P2X7受體的表達水平在內臟痛中增加。

Saab等[45]首次發現慢性內臟痛覺過敏的大鼠模型脊髓中的小膠質細胞表達增加，而使用小膠質細胞抑制劑米諾環素可中斷小膠質細胞激活及其相關的促炎遞質的釋放并逆轉大鼠內臟疼痛行為。在另一種內臟痛覺過敏的非炎性反應模型中，Bradesi等[46]發現慢性心理壓力（連續10 d避免水1 h/d）也可導致腰脊髓中小膠質細胞的激活，在幼年大鼠脊柱中注射小膠質細胞激活劑FKN也可以誘導內臟痛覺過敏，這一發現進一步支持小膠質細胞在介導這種應激誘導的內臟痛覺過敏中的作用。Lu等[47]證明P2X7受體脊髓水平在慢性胰腺炎后顯著增加，而在通過施用P2X7拮抗劑BBG或siRNA后可顯著降低大鼠的內臟痛覺過敏反應，以上這些結果表明，P2X7受體在脊髓小膠質細胞介導的慢性內臟痛大鼠模型痛覺過敏反應中發揮了重要作用。

4 結語

慢性疼痛會導致許多包括疲勞、焦慮、抑郁和生命質量差等其他影響身心健康的問題，給個人和社會帶來巨大的負擔，本文主要闡述了P2X受體在慢性疼痛中的作用及相關機制，ATP的激活使位于外周組織游離神經末梢中的P2X受體通道打開，引起離子轉運并產生動作電位，由傷害感受器感受、驅動初始神經沖動的傳導，導致痛覺敏化。P2X受體家族中的P2X3及其異聚體P2X2/3、P2X4和P2X7受體在疼痛的傳遞和慢性疼痛的調節中發揮了重要作用。目前雖已有研究證明了P2X受體在慢性疼痛中發揮的作用，但P2X受體導致疼痛的具體機制以及能否將P2X受體作為靶點來治療慢性疼痛仍然需要進一步研究，以便在探索其發病機制的同時尋找更加合理、有效的治療方案。

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（2019-05-10收稿 責任編輯：徐穎）