基于因子分析和關聯規則挖掘乙型肝炎肝硬化中醫用藥配伍規律

龍遠雄 孫克偉 雍蘇南

〔摘要〕 目的 分析中醫藥治療乙型肝炎肝硬化用藥配伍規律，為臨床治療提供用藥指導。方法 收集本院2016年6月-2017年12月符合入選條件的165例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，運用因子分析與關聯規則等方法對其用藥規律進行挖掘。結果 納入處方總數共206個，共198味中藥，使用頻次排名前10的中藥依次為：白術、茯苓、澤瀉、茵陳蒿、甘草、柴胡、黃芪、丹參、鱉甲、白芍;常用的2味藥物組合模式38組，3味強關聯藥物組合5個;因子分析法將藥物按其功效進行歸類，主要分為6大類。結論 本院乙型肝炎肝硬化體現的主要治法：清熱利濕，活血祛瘀、通絡軟堅， 疏肝健脾，健脾利濕，補益肝腎，溫補脾腎，該研究可為乙型肝炎肝硬化的中醫藥治療提供一定參考。

〔關鍵詞〕 乙型肝炎;肝硬化;中醫藥治療;配伍規律

〔中圖分類號〕R256.4;R575.2? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.06.021

〔Abstract〕 Objective To analyze the compatibility law of traditional Chinese medicine （TCM） in the treatment of hepatitis B cirrhosis， and to provide medication guidance for clinical treatment. Methods The clinical data of 165 patients with hepatitis B cirrhosis in our hospital from June 2016 to December 2017 were collected， and the compatibility law were explored by methods like factor analysis and association rules. Result There were 206 prescriptions included， with a total of 198 kinds of TCM. The top 10 kinds of TCM used were： Rhizoma Atractylodis Macrocephalae， Poria， Rhizoma Alismatis， Herba Artemisiae Scopariae， Radix et Rhizoma Glycyrrhizae， Radix Bupleuri， Radix Astragali， Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae， Carapax Trionycis and Radix Paeoniae Alba. There were 38 commonly used couplet medicines and 5 strongly associated combinations of 3 kinds of TCM. According to the functions， the TCM was classified into 6 major categories by factor analysis. Conclusion The main treatment methods of hepatitis B cirrhosis in our hospital are： clearing heat and draining dampness， invigorating blood and dissolving stasis， unblocking the collaterals and softening hard masses， soothing the liver and strengthening the spleen， strengthening the spleen and draining dampness， replenishing and boosting the liver and kidney， as well as warming and replenishing the spleen and kidney. This study can provide certain references for TCM therapy in hepatitis B cirrhosis.

〔Keywords〕 hepatitis B; liver cirrhosis; TCM therapy; compatibility law

乙肝后肝硬化主要是由乙肝病毒感染導致肝實質的損害，大量炎癥因子釋放引起肝星狀細胞活化，大量細胞外基質沉積，纖維組織增生，出現肝小葉結構的改變，是慢性乙型肝炎發展的晚期階段[1]。據統計目前我國乙肝患者將近1億，約有25%的患者轉為肝硬化，一旦進入失代償期，其治療難度和病死率都會加大，嚴重威脅人們的生命健康。本院是國家中醫臨床研究基地，肝衰竭、乙肝肝硬化是基地研究的重點病種，在早期本院率先提出了慢性重型肝炎的“陽黃-陰陽黃-陰黃”辨證論治模式[2]，對乙型肝炎肝硬化的治療總體有效率位居國內領先，為更好總結其用藥規律，現將對其進行挖掘分析，以為乙肝肝硬化中醫藥治療提供臨床指導。

1 資料與方法

1.1? 研究資料

選取2016年6月-2017年12月在本院住院并符合入選條件的165例乙肝肝硬化患者的臨床資料為研究數據，采集患者基本信息（住院號、姓名、性別、年齡等）、患者癥狀、中西醫診斷以及中藥處方等信息，建立Access數據庫。納入標準與排除標準如下：

1.1.1? 納入標準? （1）診斷標準參照2011年由中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制訂的《肝硬化中西醫結合診療共識》[3]以及中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年）[4]，第一診斷明確為乙型肝炎肝硬化;（2）病歷中患者癥狀、證型、治法、方藥以及相關檢驗檢查信息等記錄完整;（3）療效評定為有效（含顯效或好轉），評判標準參考國家中醫藥管理局頒發的《積聚（肝硬化）中醫診療方案（2011版）》中的中醫證候療效評價標準或實驗室指標、影像學指標評價標準;（4）患者知情同意。

1.1.2? 排除標準? （1）合并感染、肝腎綜合征、肝性腦病、合并惡性腫瘤等并發癥患者;（2）病例資料書寫不全，影響后續分析;（3）患者要求保密的病例數據。經醫院倫理委員會批準后進行研究。

1.2? 研究方法

收集患者資料，建立Access數據庫，應用SPSS 22.0和SAS 9.3等統計軟件對數據進行統計描述、因子分析和關聯規則挖掘。

1.2.1? 數據預處理? 收集所有處方中各中藥信息，按照《中華人民共和國藥典》對所有藥物名稱進行標準化處理，保證一藥一名，統計各藥物的使用頻次。

1.2.2? 關聯規則? 關聯規則是數據挖掘最基本分析方法之一，目前已廣泛應用于中醫藥領域，旨在從大量粗糙的中醫藥數據中發掘不同數據集之間潛在的關聯關系，常用于證-癥關聯、證-藥關聯、癥-藥關聯以及中藥配伍規律研究等，支持度和置信度是關聯規則中衡量關聯強度兩個基本指標，其中支持度是指所有藥物組合中同時出現形如XY2味或多味藥物組合模式的頻率，可用（X，Y，…）表示;置信度用來確定Y在包含X事務中出現的頻繁程度，即在X藥物出現的條件下，Y藥物出現的概率，可用（X->Y）表示[5-6]。

1.2.3? 因子分析? 因子分析的目的是用少數公因子去代替和解釋眾多的原始變量，將原始變量中關聯程度較大的歸為一類，每一類用一個公因子表示。分類和聚類是因子分析的主要應用之一，即通過變量間相關關系探測，將原始變量進行分類，使相關性高的變量分為一組，用共性因子代替該變量組[7]。在本研究中主要借助因子分析法對所有中藥變量進行歸類，進而發掘不同中藥類群的主要功效，以更進一步明確其主要治法。

2 結果

2.1? 藥物頻次統計

藥物頻數統計在206個處方中，涵蓋中藥198 味，使用頻率在10%以上的藥物有42種，排名前10的中藥為白術、茯苓、澤瀉、茵陳蒿、甘草、柴胡、黃芪、丹參、鱉甲、白芍。詳見表1。

2.2? 關聯規則分析

將所有藥物按照處方進行編號（同一處方下的所有中藥為同一編號），再將所有數據導入軟件SAS 9.3進行關聯分析，將支持度閾值設為10%，得到常用2味藥物的組合模式35組，其中支持度排名前5的藥物組合依次為白術與茯苓、白術與澤瀉、茯苓與澤瀉、白術與黃芪、黃芪與茯苓（見表2）。同時將支持度設為20%，置信度設為90%，得到3味藥物的強關聯藥物組合5個，結果見表3。

2.3? 因子分析

本研究選取用藥頻率在10%以上的42味中藥建立原始變量并納入因子分析，經最大方差分析正交旋轉法轉換，選取因子載荷矩陣中因子載荷量>0.2的中藥變量納入相應公因子，提取累計貢獻率在70%的前6個公因子。結果：（1）KMO and Bartlett球形檢驗（又稱因子分析適用性檢驗），KMO統計量值為0.723>0.7且P<0.05，說明本研究適合因子分析;（2）提取排名前6的公因子，累計貢獻率達71.325%，各公因子所負載的中藥變量詳見表4，經臨床專家分析及討論，給予藥效鑒定。

3 討論

乙型肝炎肝硬化是由乙型肝炎逐步發展而來，中醫學無“乙肝后肝硬化”病名，根據其癥狀特點歸類于“脅痛”“積聚”“臌脹”等范疇[8]。大量研究表明中醫藥對乙型肝炎肝硬化的治療具有獨特的優勢，目前中醫對乙型肝炎肝硬化的辨證分型和治法也各有千秋：劉延中[9]主張六型論治，將其按肝郁脾虛、氣滯血瘀、水濕內阻等六種不同中醫證型，使用中西醫結合治療，效果滿意;周信有主張分四型論治，他認為臨床上代償期辨證分為肝郁脾虛和肝郁血淤兩型，失代償期分為脾腎陽虛和血淤癥積兩型[10];馬國俊等[11]主張分五型論治，認為本虛標實、虛實夾雜為本病的主要病機特點，將其分為氣滯濕阻、肝脾血淤、肝腎陰虛、脾腎陽虛、濕熱蘊結五型辨證施治，補虛不忘實、泄實不忘虛。總之，由于醫生個人經驗以及對本病認識的層面不同，辨證和治療各有不同，不便于臨床經驗總結。本研究借助國家中醫臨床研究基地平臺，對乙型肝炎肝硬化辨證與治療等方面做了深入研究，并挖掘其用藥規律，為其臨床應用提供用藥參考。

本研究中，使用頻率在10%以上的藥物有42種，排名前10的中藥有白術、茯苓、澤瀉、茵陳蒿、甘草、柴胡、黃芪、丹參、鱉甲、白芍;其中白術、茯苓、澤瀉均具有健脾利水滲濕之效，茵陳蒿清熱利濕，甘草補中益氣、為諸方調和藥，柴胡疏肝解郁，黃芪健脾益氣，丹參、白芍養血活血祛瘀，鱉甲軟堅散結;以上10味藥物為乙型肝炎肝硬化治療之常藥，也為乙型肝炎肝硬化治療指明了大體方向。由關聯規則分析結果表2和表3得知：治療乙肝肝硬化高頻次藥物組合模式共有35對，強關聯藥物組合模式5對，根據（白術、茯苓）、（茯苓、澤瀉）、（白術、澤瀉）、（白術、黃芪）、（黃芪、茯苓）、（柴胡、茯苓）、（丹參、白術）等高支持度藥對組合模式以及強關聯規則（白術、澤瀉→茯苓）、（茯苓、柴胡→白術）、（黃芪、白術→茯苓）、（柴胡、白術→茯苓）、（白術、丹參→茯苓）可知，本院治療乙型肝炎肝硬化是以清熱利濕、活血祛瘀、疏肝健脾補氣等基本治法為主。因子分析結果為探索更多治法做了進一步梳理與歸類，表4中對因子分析結果中的前6個公因子進行了提取，對其所負載的中藥變量進行了歸類，臨床專家對各公因子做了藥效鑒定，公因子F1、F2、F3、F4、F5、F6分別體現清熱利濕，活血祛瘀、軟堅散結，疏肝健脾，溫補脾腎、行氣活血，健脾利濕，補肝益腎、養血活血6種基本治法，其因子貢獻度逐漸下降，使用比重也逐漸降低。事實上，前人對于乙型肝炎肝硬化的認識和治療與本研究結果主體是一致的：張濤、張斌等[1]認為乙肝后肝硬化的形成多因濕熱疫毒侵襲肝臟，并傷及脾、胃、腎等多個臟腑，從而引起各臟腑氣機升降失調，引發多種病證，說明清熱利濕治法是治療之本;劉成海[3]總結近年來肝硬化治療的研究資料，發現氣滯血瘀和氣虛血瘀是肝硬化的主要證型，因此養血活血、行氣活血祛瘀的治法臨床上也極為常見;最后，綜合諸多文獻總結發現：肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛型等證型也是諸多學者的提出主要證型[12-15]，因此疏肝健脾、健脾利濕、溫補脾腎、補肝益腎等治法臨床上也常有之。筆者認為慢性肝炎肝硬化的病理特點無外乎濕熱、肝郁、脾虛和血瘀，在辨證論治的基礎上，要突出清熱利濕、疏肝理脾活血通絡法等治療，既突出辨證的重要性，又抓住了慢性病毒性肝炎的辨證要點。

總之，本院治療乙型肝炎肝硬化主要以清熱利濕、疏肝解郁、疏肝健脾、補腎健脾、健脾利濕、活血化瘀為主要治法。本院是國家中醫臨床研究基地，乙型肝炎肝硬化是本院研究的重點病種，近年來，基地圍繞乙型肝炎肝硬化等病種，先后承擔了國家中醫藥管理局、省衛健委及中醫藥管理局數十項課題，并取得了大量的研究成果，本研究是建立在此平臺的基礎之上，研究結果可為同行提供參考。

參考文獻

[1] 張? 濤，張? 斌，吳? 眉，等.疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化臨床應用概述[J].長春中醫藥大學學報，2018，34（6）：1218-1221.

[2] 房? 赤，雍蘇南，孫克偉.基于因子分析和關聯規則挖掘中醫治療黃疸病用藥配伍規律[J].時珍國醫國藥，2018，29（4）：993-995.

[3] 劉成海，危北海，姚樹坤.肝硬化中西醫結合診療共識[J].中國中西醫結合消化雜志，2011，19（4）：277-279.

[4] 王貴強，王福生，成? 軍，等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].實用肝臟病雜志，2016，19（3）：389-400.

[5] 張? 慶，軒? 揚，馬恒毅.關聯規則在中醫藥方劑挖掘中的應用[J].醫學信息學雜志，2018，39（11）：69-72.

[6] 竇鵬偉.面向中醫方藥分析的數據挖掘方法及應用研究[D].南京：南京中醫藥大學，2017：8-31.

[7] 史周華，何? 雁.中醫藥統計學與軟件應用[M].9版.北京：中國中醫藥出版社，2015：465-466.

[8] 張向磊，盧立偉，劉? 陽，等.基于中醫傳承輔助平臺的中醫藥治療乙肝肝硬化用藥規律分析[J].世界中醫藥，2016，11（10）：2160-2163.

[9] 劉延中，萬廷信，張福婕.中西醫結合治療肝硬化80例體會[J].甘肅中醫，2002，15（6）：56.

[10] 吳全學.周信有教授治療肝炎后肝硬化經驗介紹[J].甘肅中醫學院學報，2005，22（3）：3.

[11] 馬國俊，任? 進，上官新紅，等.中藥為主治療肝硬化腹水40例[J].四川中醫，2006，24 （8） ：44.

[12] 魏? 杲，周立琴，郭平波，等.乙型肝炎肝硬化患者中醫證型與超聲特征及血流動力學參數的相關性分析[J].中西醫結合肝病雜志，2017，27（6）：338-339.

[13] 李? 琤.慢性乙型肝炎后肝硬化患者中醫證候與血清TGF-β1、HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平相關性研究[J].中醫學報，2017，32（9）：1749-1752.

[14] 羅清香，薛曉琳，王天芳，等.乙型肝炎肝硬化患者血清五羥色胺水平及其與中醫常見病性類證候要素的相關性探討[J].中華中醫藥雜志，2016，31（7）：2543-2546.

[15] 黨中勤，黨志博，王宇亮，等.黃芪澤苓顆粒口服聯合逐水膏臍貼輔助治療中重度乙型肝炎肝硬化腹水48例臨床觀察[J].中醫雜志，2018，59（16）：1396-1400.