高尿酸血癥與小于胎齡兒發生的相關性

梁楠　孫文艷　李鑫德　潘明子　賈兆通

[摘要] 目的 探討高尿酸血癥是否是小于胎齡兒發生的危險因素。方法 選取2014年1月—2019年3月在我院產科住院生產的產婦8 046例，根據是否分娩了小于胎齡兒分為小于胎齡兒組（639例）和非小于胎齡兒組（7 407例），采集產婦和新生兒的相關信息，進行Logistic回歸分析，探討小于胎齡兒發生的危險因素。結果 并發妊娠期高血壓疾病（OR=4.099，P<0.001）、羊水過少（OR=2.818，P<0.001）、并發高尿酸血癥（OR=1.970，P<0.001）、早產（OR=1.273，P<0.05）是分娩小于胎齡兒的危險因素;妊娠期體質量增加、并發妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠、分娩次數多的孕婦，小于胎齡兒的發生風險較低。結論 高尿酸血癥可能是孕婦分娩小于胎齡兒的獨立危險因素。

[關鍵詞] 嬰兒，小于胎齡;危險因素;高尿酸血癥

[中圖分類號] R723.19;R589.9 ?[文獻標志碼] A ?[文章編號] ?2096-5532（2019）04-0419-04

[ABSTRACT] Objective To investigate whether hyperuricemia is a risk factor for small-for-gestational-age （SGA） infants. Methods A total of 8 046 parturients in our hospital from January 2014 to March 2019 were enrolled， and the subjects were divi-ded into SGA group （n=639） and non-SGA group （n=7 407） according to whether an SGA infant was delivered. Relevant information of parturients and infants were collected to perform a logistic regression analysis and to investigate the risk factors for SGA infants. ?Results Gestational hypertension （OR=4.099，P<0.001）， oligohydramnios （OR=2.818，P<0.001）， hyperuricemia （OR=1.970，P<0.001）， and premature delivery （OR=1.273，P<0.05） were found to be the risk factors for SGA， and pregnancy with an increased body mass index， gestational diabetes or pregnancy with pre-existing diabetes， and multiple deliveries were found to be associated with lower risk of SGA. ?Conclusion Hyperuricemia may be an independent risk factor for SGA infants.

[KEY WORDS] infant， small for gestational age; risk factors; hyperuricemia

高尿酸血癥（HUA）是一種常見的代謝性疾病，近年來，我國HUA的患病率不斷增高，女性患病率約為7.9%，沿海省份的患病率更高[1-2]。HUA不僅能引起痛風性關節炎，也是很多疾病如心血管疾病、糖尿病等發病的危險因素[3-5]。小于胎齡兒是導致新生兒死亡和發育障礙的重要原因之一，明確與該疾病發病相關的危險因素，可以為高危人群的篩查和早期預防提供線索。近年來基于日本、美國人群的研究發現，HUA與小于胎齡兒的發生有相關性，但這些研究的樣本量較小，且結論是否適用于我國人群尚不明確[6-7]。本文采用回顧性研究的方法，分析了近5年來在我院分娩的產婦病歷資料，分析小于胎齡兒發生的相關危險因素，探討HUA是否與小于胎齡兒發生相關，以期為我國人群小于胎齡兒的預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月1日—2019年3月5日我院產科病房住院并分娩活嬰的產婦，入選標準：①住院期間檢測了母親的血清生化指標，包括尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）等;②生產時胎兒周齡在28～42周之間。排除標準：①死胎、新生兒死亡;②伴有惡性腫瘤、急性或慢性腎衰竭、嚴重的肝功能障礙者;③入選前2月內曾服用或正在服用糖皮質激素、阿司匹林、利尿劑、免疫抑制劑或其他影響UA排泄的藥物者;④伴有其他嚴重伴發疾病的病人。

1.2 診斷標準

女性HUA的診斷參照《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》標準，血UA水平>420 μmol/L為HUA[8]。小于胎齡兒的診斷參考《實用新生兒學》（第4版），定義為新生兒生產時的體質量小于同周齡胎兒出生體質量分布的第10百分位數;新生兒出生體質量的分布曲線和各周齡體質量的第10百分位數參考2015版《中國不同胎齡新生兒出生曲線研制》[9]。

1.3 數據采集和分析

通過我院臨床科研大數據平臺篩選符合進入和排除條件的研究對象，根據新生兒是否為小于胎齡兒，將所有研究對象分為小于胎齡兒組（SGA組）和非小于胎齡兒組（NSGA組）。采集產婦的一般信息，包括年齡、民族;病史相關信息，包括血壓、妊娠期體質量增加、既往史、吸煙史、飲酒史、妊娠次數、活胎次數、流產次數、生育次數、藥物治療史;實驗室檢驗結果，包括UA、TC、TG、FPG。采集新生兒的出生體質量及孕周。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，計數資料用百分比表示，數據間比較采用卡方檢驗;計量資料結果用±s形式表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗（正態分布）或秩和檢驗（非正態分布）。對兩組產婦和新生兒的相關資料進行單因素分析， 然后將組間差異有統計學意義的變量納入Logistic回歸分析。危險因素分析采用二元Logistic回歸（前進法）。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 ?果

2.1 研究對象的基本特征

本研究共納入符合標準的產婦8 046例，年齡16～54歲，平均（34.40±4.85）歲，漢族人占99.2%。產婦HUA的患病率為9.9%（800例），妊娠期高血壓（HDP）的患病率為21.8%（1 751例），妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠（GDM/PGDM）的合計患病率為21.1%（1 699例）。而新生兒早產的發生率為26.1%（2 098例），符合小于胎齡兒診斷者占7.9%（639例）。

2.2 SGA組和NSGA組臨床特征比較

SGA組639例，NSGA組7 407例。SGA組新生兒出生體質量、孕周、母親妊娠期體質量增加值以及GDM/PGDM的合計患病率均顯著低于NSGA組（Z=-33.02～-4.87，χ2=9.76，P<0.01），而其母親的UA和TC水平均顯著高于NSGA組（Z=-13.34～-3.63，P<0.01），且HDP、HUA、早產和羊水過少等的發生率亦顯著高于NSGA組（χ2=33.88～341.48，P<0.01）。見表1。

2.3 小于胎齡兒發生的危險因素分析

Logistic回歸分析中，以分娩次數為有序分類變量，妊娠期體質量增長值、TC水平為連續性變量，是否并發HUA、是否并發HDP、是否并發羊水過少、是否合并GDM/PGDM、是否早產、是否雙胎或多胎妊娠為二分類變量，因變量設定為“是否分娩了小于胎齡兒新生兒”，是=1，否=0，其他二分類變量亦采用該賦值標準;有序分類變量和連續性變量以原始數值的形式納入分析。結果顯示，妊娠期體質量增長值較高、并發GDM或PGDM、分娩次數多均與小于胎齡兒的發病呈負相關（OR=0.540～0.955，P<0.001），在其他因素不變的情況下，孕婦體質量增長每增加1 kg，小于胎齡兒發生的風險就減少4.5%;并發GDM或PGDM的孕婦與不合并者相比，小于胎齡兒發生的風險減少56.0%;分娩次數每增加1次，小于胎齡兒發生的風險減少16.7%。并發HDP、并發羊水過少、并發HUA、早產則與小于胎齡兒發生呈正相關（OR=1.273～4.099，P<0.05），在其他因素不變的情況下，并發HDP的產婦與不合并者比較，分娩小于胎齡兒新生兒的可能性?將增加3倍以上;并發羊水過少、HUA或早產者分娩小于胎齡兒的危險度分別是不并發者的2.82倍、1.97倍和1.27倍。各危險因素的相對危險度及可信區間見表2。

3 討 ?論

與適于胎齡兒相比，小于胎齡兒在出生后初期的生長發育較慢[10]，可能與新生兒窒息、低糖血癥、血小板減少的發生及早期的神經系統發育不良等因素相關[11-13];而小于胎齡兒出生后的追趕生長現象又與成年后的代謝綜合征發病相關[14-15]。目前，對小于胎齡兒的機制研究主要集中在3個方面：母體因素、胎兒因素和胎盤臍帶因素[16]。①母體因素：如母體孕期營養不足，胎兒宮內生長發育所需的能量和營養成分供應缺少，將影響胎兒的體格發育和神經系統發育。一項關于孕期營養的研究發現，小于胎齡兒的發生風險與高能量密度但營養不均衡性飲食呈正相關，而與含蔬菜、水果、全谷類的營養豐富性飲食呈負相關[17]。②胎兒因素：胎兒本身的疾病可能導致結構異常和發育異常。③胎盤臍帶因素：胎盤臍帶因素主要通過影響胎兒血供導致胎兒發育滯后。HDP誘發小于胎齡兒的主要機制是通過影響胎盤的血流動力學和損傷血管內皮產生[18];有研究發現，妊娠期間臍帶血流異常導致的胎兒低氧血癥，或不伴血流動力學異常的慢性絨毛膜炎，都是小于胎齡兒發生的可能機制[19-20]。雙胎或多胎妊娠引起的小于胎齡兒也有部分原因是因為胎盤靜脈供血不均而導致。

2012年AKAHORI等[6]進行的病例對照研究結果顯示，妊娠期血UA是分娩小于胎齡兒的獨立危險因素，這個研究是基于40例小于胎齡兒的母親及80例正常對照新生兒母親進行的，雖然有臨床意義，但是因為樣本例數比較少，且排除了血壓異常的人群，因此結論只能謹慎地適用于血壓正常的孕婦。HAWKINS等[7]對妊娠期高血壓人群的研究發現，妊娠期高血壓疾病并發HUA也與胎兒不良結局有關，尤其是小于胎齡兒和早產兒。國內暫無HUA與小于胎齡兒的臨床研究，但是對小于胎齡兒發病的其他危險因素研究較多，發現的危險因素主要包括妊娠期高血壓疾病、雙胎或多胎妊娠、羊水過少、妊娠期體質量增加較少、孕前期消瘦等[21-24]。本研究應用Logistic回歸方法，分析了與分娩小于胎齡兒可能相關的多項危險因素，主要包括并發HDP、羊水過少、HUA和早產等，與上述研究的結果較為一致，并進一步驗證了在我國人群中HUA也可能是小于胎齡兒發病的危險因素之一，其危險度僅次于HDP和羊水過少。

血UA在生理濃度下雖有抗炎作用，但超出正常值范圍后可作為促炎因子導致血管內皮損傷[25]。推測HUA與小于胎齡兒發生有關的原因可能是：由于母體血UA水平處于過飽和狀態（>420 μmol/L），在胎盤等血流速度較慢的組織血管叢處，可能有細小的UA鹽晶體析出，從而誘發微小血管的炎癥反應，影響胎兒與母體間的氣體交換和營養物質交換。此外，HUA和高血壓是相互促進、相互影響的[26-27]，在小于胎齡兒的發生過程中二者可能起到協同作用。提示妊娠期婦女伴發HUA需要引起關注和重視，并在恰當的時機進行必要的干預。

此外，本研究結果還顯示，妊娠期體質量增長值大、并發GDM/PGDM、分娩次數多的產婦分娩小于胎齡兒的可能性比較低。但是也應該注意到，過多的妊娠期體質量增加會使妊娠期糖尿病發生的風險增加，使巨大兒和大于胎齡兒的出生概率增加[28-29];不管是短期還是長期來看，妊娠期糖尿病都是增加孕婦、胎兒健康隱患的不利因素[30-31]。因此，孕婦在妊娠期應當在醫師指導下合理調節體質量增長，平衡營養攝入，適當運動，以盡量避免不良的妊娠結局的發生。

本研究的局限性在于研究人群范圍較窄，不能完全代表我國整體人群;此外，本研究是一個回顧性研究，小于胎齡兒發生的病因需要多中心大樣本前瞻性的隊列研究進一步確定。

綜上所述，妊娠期高血壓疾病、羊水過少、早產、HUA都是孕婦分娩小于胎齡兒的可能危險因素。臨床實踐中應該對孕婦進行適當的教育和生活指導，并注意監測胎兒的生長速度，盡量減少小于胎齡兒的發生。

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（本文編輯 黃建鄉）