健脾祛濁消積顆粒對晚期結直腸癌化療相關性腹瀉療效的臨床觀察

戴玲玲　孟鵬　竇歡歡　侯愛畫

摘要?目的：健脾祛濁消積顆粒對晚期結直腸癌化療相關性腹瀉療效的臨床觀察。方法：選取2016年9月至2018年6月煙臺市中醫醫院腫瘤科收治的晚期結腸癌患者22例作為研究對象，采用單病例隨機對照試驗，試驗過程中脫落2例患者，最終納入20例患者，共80個化療病例數，揭盲后40個化療病例入觀察組，40個化療病例入對照組。治療后統計2組化療后的不良反應;比較2組治療前后中醫證候積分及療效評價、生命質量等。結果：觀察組中醫證候的療效明顯高于對照組（P<0.05）;觀察組治療后各功能領域評分及對照組軀體功能評分顯著升高，且觀察組顯著高于對照組（P<0.01）;觀察組各癥狀領域評分及對照組角色功能及中醫癥狀評分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）;與治療前比，治療后觀察組食少納呆、體倦乏力、腹痛腹脹、便溏積分顯著降低，對照組腹痛腹脹、便溏積分降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）;觀察組不良反應總發生率顯著低于對照組（P<0.01）。結論：健脾祛濁消積顆粒可緩解晚期結直腸癌患者化療后臨床癥狀，尤其減輕相關腹瀉，降低化療不良反應，改善其生命質量，提高患者依從性，值得臨床推廣應用。

關鍵詞?結直腸癌;晚期;化療相關性腹瀉;健脾祛濁消積顆粒;生命質量;腹痛;腹脹

Clinical Observation on the Effects of Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules in the Treatment of Chemotherapy-associated Diarrhea of Advanced Colorectal Cancer

Dai Lingling，Hou Aihua，Meng Peng，Dou Huanhuan

（Yantai Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yantai 264001，China）

Abstract?Objective：To clinically observe the effects of Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules in the treatment of chemotherapy-associated diarrhea of advanced colorectal cancer.Methods：A total of 22 patients with advanced colon cancer admitted in the oncology department of Yantai Hospital of Traditional Chinese Medicine from September 2016 to June 2018 were included as the study object.Single case randomized controlled trial was adopted，and 2 patients dropped out during the trial.Eventually，20 patients were included，with 80 cases of chemotherapy and both 40 cases in the observation group and the control group after unblinding.After the treatment，the adverse effects of chemotherapy of the 2 groups were counted.The scores of TCM syndromes before and after treatment of the 2 groups were compared，as well the evaluation as of curative effect and the quality of life.Results：The effect of relieving TCM syndrome of the observation group was significantly better than that of the control group（P<0.05）.After the treatment，the scores of all functions of the observation group and the body function of the control group were significantly increased，and the scores of the observation group were significantly higher than that of the control group（P<0.01）.The scores of all symptoms of the treatment group and the role function and TCM symptoms of the control group were significantly decreased，and the scores of the treatment group were significantly lower than those of the control group（P<0.05 or P<0.01）.Compared with before the treatment，the observation group after the treatment had significantly lower scores in terms of decreased food intake and digestion，fatigue，abdominal pain，abdominal distension，diarrhea; and the control group had significantly lower scores in terms of abdominal pain，abdominal distension and diarrhea，and the scores of the treatment group was significantly lower than that of the control group（P<0.05 or P<0.01）.The total incidence of adverse effects in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）.Conclusion：Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules can alleviate the clinical symptoms of patients with advanced colorectal cancer after chemotherapy，especially chemotherapy-associated diarrhea，reduce the toxic and adverse effects of chemotherapy，improve their quality of life and compliance，which is worthy of promotion and clinical application.

Key Words?Advanced colorectal cancer; Chemotherapy-associated diarrhea; Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules; Quality of life; Abdominal pain; Abdominal distension

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.036

結直腸癌是常見于消化道的惡性腫瘤之一，但晚期患者已失去手術機會，聯合化療成為治療的主要手段[1]。近年來隨著化療藥物的不斷發展，患者的中位生存期可達2年以上，但長期用藥會造成患者出現遲發性腹瀉，降低患者生命質量，若減量化療藥物會危及患者的生命安全[2]。現代醫學對于對于化療相關性腹瀉尚缺乏有效的治療手段，化療藥物屬中醫學“毒”“邪”等范疇，易耗損正氣，損傷脾胃，致中焦斡旋不周，胃失和降，脾失健運，以致水濕內生，流注大腸，發為泄瀉[3-4]。因此治療以調理脾胃、運化水濕為主要治則，健脾祛濁消積方具有益氣健脾、祛濕化濁、消積散結等功效，本研究旨在觀察健脾祛濁消積顆粒對晚期結直腸癌化療后腹瀉的影響，并探討相關機制。現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年9月至2018年6月煙臺市中醫醫院腫瘤科收治的22例晚期結腸癌患者，其中男15例，女7例;年齡36～75歲，平均年齡（60±9.72）歲;腫瘤部位：直腸癌9例，結腸癌13例。采用單病例隨機對照試驗，試驗過程中2例受試者因病變化脫落，最終完成試驗進行數據統計為20例患者相當于80個化療病例（每例患者接受4個化療療程，視同為4個化療病例進行研究），40個化療病例進入觀察組，40個化療病例進入對照組。2組病例數據間經統計學比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本院醫學倫理委員會已審批通過本研究。

1.2?診斷標準?符合《臨床腫瘤內科手冊》[5]晚期結直腸癌的相關西醫診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中的相關中醫辨證分型標準，且辨證為脾虛濕瘀型。

1.3?納入標準?符合上述中西醫診斷標準，且經臨床病理學確診者;1個月內均未接受放化療者;年齡在18～75歲，且Karnofsky評分≥60分者;預計生存期≥6個月者;經臨床、組織或細胞病理學確診的結直癌患者，并為無法手術切除、或僅行姑息手術、或根治術后復發或轉移的Ⅳ期患者;神志清楚，表達清晰，且對本研究內容均知情同意者。

1.4?排除標準?有活動性復發者;有明顯進食障礙、腸道梗阻或心理疾病者;有嚴重外傷或接受手術者;對本研究所用藥物過敏者;妊娠或哺乳期婦女;合并有心、腦血管或肝腎、造血系統疾病者等。

1.5?脫落與剔除標準?未能按計劃用藥，不能完成治療者;資料不全者;嚴重不能耐受治療者;治療過程中出現嚴重不良反應者等。

1.6?治療方法?所有患者采用單病例隨機對照試驗，每例受試者進行2輪隨機雙盲對照試驗。觀察期：在化療的同時口服健脾祛濁消積顆粒（由煙臺市中醫醫院藥劑科提供）至化療第14天，組方為：黃芪、白術、黨參、茯苓、薏苡仁、厚樸、白芍、椿根皮、肉豆蔻、紅藤、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草等;對照組在化療的同時口服安慰劑至化療第14天，安慰劑制作成外觀、顏色等和健脾祛濁消積顆粒一致的顆粒。洗脫期：均進行單純化療。每例受試者進行2輪隨機雙盲對照試驗，每輪均包含觀察組與對照組各1個觀察期，例如編號01受試者：對照-洗脫-試驗-洗脫-對照-洗脫-試驗或試驗-洗脫-對照-洗脫-試驗-洗脫-對照。試驗結束后揭盲，即觀察組和對照組化療病例各40例。化療方案：FOLFIRI：CPT-11 180 mg/m2，靜脈點注，d1;CF 200 mg/m2，靜脈點注2 h，d1、d2;5-Fu 400 mg/m2，靜脈推注，d1、d2;5-Fu 600 mg/m2，持續靜脈點注22 h，d1、d2。14天為1周期，每組進行化療7個周期。

1.7?觀察指標?1）治療后2組中醫證候療效評價。2）生命質量核心量表（QLQ-C30）（V3.0）包括30個條目，共15個領域：5個功能領域（軀體、角色、認知、情緒和社會功能），3個癥狀領域（疲勞、疼痛、惡心嘔吐），1個總體健康領域和6個單一條目。采用其中的功能領域和癥狀領域評估2組治療前后生命質量，將粗分轉化為0～100內取值的標準化得分，功能領域得分越高說明生命質量越好;癥狀領域得分越高說明生命質量越差。3）記錄2組治療前后中醫證候積分，包括食少納呆，體倦乏力，腹痛腹脹，便溏等，各證候按無、輕、中、重度計為0～3分，分數越低，癥狀越輕。4）觀察2組治療后的不良反應，包括白細胞較少、血紅蛋白及血小板下降、肝腎功能等血液毒性及胃腸道反應、癌癥相關性疲勞等非血液毒性。

1.8?療效判定標準?參照《中醫病癥診斷療效標準》[7]評估2組中醫證候療效評定標準，評價療效應用積分法，癥狀的有無及程度的輕重為評分依據，并比較治療前后的變化。顯效：臨床中醫癥候積分下降≥70%;有效：臨床中醫癥候積分下降≥30%;無效：臨床中醫癥候積分下降<30%或上升。總有效率=[顯效（n）+有效（n）/總數（n）]×100%。

1.9?統計學方法?采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，符合正態性及方差齊采用t檢驗;不符合正態性及方差齊采用秩和檢驗（Z檢驗）;計數資料處理采用χ2檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者中醫證候療效比較?治療后觀察組總有效率高達85.00%，顯著高于對照組的62.50%。見表1。

2.2?2組治療前后生命質量評分比較?與治療前比較，觀察組各功能領域評分及對照組軀體功能評分顯著升高，且觀察組顯著高于對照組（P<0.01）;觀察組各癥狀領域評分及對照組角色功能及疼痛癥狀評分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）。見表2。

2.3?2組治療前后中醫證候積分比較?與治療前比較，治療后觀察組食少納呆、體倦乏力、腹痛腹脹、便溏積分顯著降低，對照組腹痛腹脹、便溏積分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）。

2.4?治療后2組不良反應比較?觀察組白細胞減少3例，血紅蛋白下降2例，血小板下降1例，惡心嘔吐2例，疲勞1例，食欲減少4例，總發生率為32.50%;對照組白細胞減少7例，血紅蛋白下降3例，血小板下降2例，腹瀉3例，惡心嘔吐2例，疲勞3例，食欲減少3例，總發生率為57.50%，觀察組不良反應總發生率顯著低于對照組（P<0.01）。

3?討論

化療是晚期結腸癌患者主要治療手段之一，化療相關性腹瀉是化療引起的常見并發癥，臨床表現為大便次數增加、出現水樣便或腹部脹氣、胃部疼痛等[8]。腹瀉不僅會引起水電解質紊亂、惡液質、感染、免疫力低下，從而降低患者體質、生命質量，而且會導致化療劑量下調、時間延遲甚至被迫中斷，從而影響化療療效，甚者可導致臟腑功能不全，凝血機制障礙等，引發休克從而威脅患者生命。其中本化療方案中的伊立替康、氟尿嘧啶均是化療相關腹瀉發生率極高的藥物。有研究[9]稱，伊立替康靜脈點注、氟尿嘧啶的持續泵入均引起的腹瀉發生率可高達80%。現代醫學認為引起化療相關性腹瀉因素諸多，包括化療藥物對腸道上皮組織的損傷造成腸壁廣泛炎性反應水腫，吸收和分泌的功能失去平衡、腸道菌群紊亂、腸道感染等。其中伊立替康在體內產生代謝物SN-38，SN-38在腸道內的濃度及其與腸道上皮接觸的時間是導致延遲性腹瀉的關鍵[10]。中醫學認為，結直腸癌為本虛標實之本，本虛以脾虛為主，痰濕瘀毒為標，化療后藥毒更加損傷脾胃，致運化失職，以致清氣不升，濁氣不降，氣機升降失調，水谷不化，濕濁內生日久化熱呈毒，濕熱邪毒流注大腸，分清泌濁功能失常而引發腹瀉[11]。《景岳全書·泄瀉》云：“泄瀉之本，無不由于脾胃”。《雜病源流犀燭·泄瀉源流》中載：“脾強無濕，何自成泄”，認為脾虛和濕盛是遲發性腹瀉的基本病機[12]。故中醫治療以健脾為主，佐以清化濕濁、調達氣機，澀腸止瀉以達標本兼治之目的。現諸多研究表明現代醫學調節腸道菌群與中醫健脾理論有密切聯系，通過健脾法可以達到提高腸道益生菌含量，降低致病菌含量[13-15]。因此有效防治化療相關性腹瀉已成為提升腫瘤患者整體治療效果的關鍵。研究[16]報道，中醫藥聯合化療能夠減輕化療不良反應，改善患者生命質量，延長生存期。

我們對晚期結直腸癌化療期患者從正虛毒滯入手，輔以健脾益氣、化濕祛毒，自制了健脾祛濁消積顆粒。方中黃芪補中益氣，黨參健脾益氣，治脾虛泄瀉良藥，均為君藥;白術益氣健脾、燥濕利水，茯苓健脾治泄瀉、利濕而不傷正，薏苡仁健脾滲濕、除痹止瀉，厚樸化濕導滯、化食消痰之功效，可治食積氣滯、濕阻中焦，均為臣藥;方中君藥與臣藥配伍可達扶助正氣、祛濕散結之目的。白芍斂陰柔肝、緩急止痛，椿根皮可清熱燥濕、固澀止瀉，肉豆蔻溫中澀腸止瀉，加強補氣健脾、除濕止瀉之力[17];半枝蓮、蛇舌草、紅藤均清熱解毒消積亦為佐藥;甘草為使藥，調和諸藥。全方共奏益氣健脾、祛濕解毒止瀉等功效，可達虛實兼顧、標本兼顧之目的。本研究結果顯示，治療后觀察組中醫臨床癥狀改善的總有效率高達85.00%，顯著高于對照組的62.50%;尤其是便溏方面，觀察組顯著低于對照組，提示健脾祛濁消積顆粒可有效減輕晚期結直腸癌化療相關性腹瀉，提高患者生命質量。

本研究的不良反應主要為骨髓抑制、消化道反應及癌性疲乏，且觀察組不良反應明顯少于對照組。黃芪、白術等相關藥物可促進白細胞增殖，提高機體免疫力，刺激骨髓造血，還可殺傷腫瘤細胞;本方以健脾為主，健脾則氣血生化有源，也可輔助白細胞增殖，提高機體免疫力，因此配合化療可抑制白細胞減少的發生[18]。且現代藥理研究[19]表明，黃芪、白術、茯苓等可降低腫瘤細胞的增殖率及瘤組織的侵襲性;黨參、薏苡仁、厚樸、椿根皮等有顯著的抗菌、抗癌作用。健脾祛濁消積顆粒可減輕化療引起的一系列不良反應，進而提高患者生命質量。本研究中觀察組各功能領域評分及對照組軀體功能評分顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，觀察組各癥狀領域評分及對照組角色功能、中醫癥狀評分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示健脾祛濁消積顆粒可顯著減輕化療不良作用，改善臨床癥狀，提高患者生命質量。

綜上所述，健脾祛濁消積顆粒可有效防治晚期結直腸癌化療相關性腹瀉，減輕臨床癥狀，降低化療不良反應，改善其生命質量，療效顯著，值得臨床推廣應用。但目前只進行了臨床觀察，應進一步從動物實驗及細胞實驗等層面進一步探討其機制。

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