益生菌功效及隱患

魏婷　劉付燕　馬明

近幾十年，益生菌在促進腸道健康方面的應用取得很大進展，眾多研究證實了益生菌對人體健康有很大的益處。因此，益生菌成為研究的熱點，井相繼被各國政府列入國家戰略層面研究計劃.進一步促進了功能性益生菌產品市場的迅猛發展，開啟了益生菌研究與應用的浪潮。然而.不斷有研究報道指出濫用益生菌補充劑可能會引起感染、水平轉移耐藥性.代謝紊亂、過敏反應.免疫功能異常等不良后果;2018年9月以色列科學家埃利納夫（Elinav）發表在Cell的研究.以及同年11月美國和加拿大研究團隊發表在NEJM的兩項大規模臨床研究.對益生菌的功效也提出了質疑，引起全世界一片嘩然.益生菌補充劑的安全性和功效性面臨挑戰。

人們往往談“菌”色變，但說起益生菌，很多人認為它們是絕對安全有效的。實驗證實，腸道微生物能夠控制心臟病、肥胖、抑郁癥、早產以及許多其他疾病。因此，補充益生菌來恢復體內平衡的想法是非常有說服力的，但益生菌真的是絕對安全的嗎？首先，我們需要知道什么是益生菌。1965年利利（Lilley）和史迪威（Stillwell）首次提出益生菌（probiotics）的概念，把它定義為“能刺激一種微生物生長的另一種微生物物質”;1989年，羅伊·富勒（RoyFuller）把益生菌定義為“能夠通過促進腸道菌群平衡，對宿主發揮有益作用的口服的活的微生物”;2001年，聯合國糧農組織（Foodand?Agriculture?Organization?of?the?United?Nations，FAO）和世界衛生組織（World?Health?Organization，WHO）把益生菌定義為：通過攝取適當的量、對食用者的身體健康能發揮有效作用的活菌稱為益生菌。

人體內大約有100萬億個微生物，其種類繁多，通過對細菌16SrRNA序列檢測，發現人體腸道內微生物有800多種，且絕大多數為厭氧菌，主要有擬桿菌屬、乳桿菌、雙歧桿菌、梭菌和大腸桿菌屬，其中絕大部分菌群是有益菌。目前，益生菌主要包括兩種：細菌（乳桿菌、乳球菌、明串珠菌、小球菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、大腸桿菌）和酵母。

益生菌功能研究概述

大量研究表明，食用益生菌對人體有益。目前研究證實，口服益生菌有助于治療或緩解胃腸炎.抗生素相關性腹瀉、旅行性腹瀉、便秘及腸道感染，增強消化道功能，促進腸道營養吸收，益生菌還能分解乳糖和葡萄糖，緩解乳糖不耐癥，這些有機酸的產生可改善腸道內堿性環境，抑制有害微生物在宿主腸道中定植，對腸易激綜合征、炎癥性腸炎及結腸癌等腸道相關性疾病也具有良好的預防和治療作用。臨床醫學研究表明，益生菌可通過迷走神經、神經免疫系統、神經遞質、微生物代謝產物等途徑調節腸道菌群的組成，從而緩解神經性疾病，對自閉癥譜系障礙.阿爾茲海默癥、帕金森病、抑郁癥和多發性硬化等神經系統疾病具有良好的防治作用。此外，相關研究發現，益生菌具有免疫調節作用，可以緩解過敏、抑制消化道腫瘤。實驗發現，益生菌如植物乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌等都具有防治心血管疾病，降低血壓、血脂、血糖的功效，在防治肥胖、治療糖尿病等方面也發揮重大的作用。

益生菌產品

益生菌產品可分為普通食品、保健食品和藥品，前兩者屬于食品的范疇，所用的菌種名單需符合相關規定，保證長期食用的安全性，不得產生急性、亞急性或慢性危害。由于三種益生菌產品在定位、功效聲稱、原料管理和評價體系等方面存在差別，故產品的屬性和作用也不同。

益生菌食品種類繁多，其中常見的有酸奶、活菌性乳酸菌飲料、一些谷物制品和發酵果蔬汁、發酵豆制品等。

益生菌補充劑類產品及存在的問題

在多數人的認知里，益生菌是食品或膳食補充劑，因此攝人益生菌并不需要像藥品一樣經過嚴格的臨床實驗。而且用于食品的益生菌在推廣過程中，沒有提及配方、功效和消費者安全等適當參數。因此，這些寬松的標準導致不同的國家和地區對益生菌食品的政策也有所不同。但鑒于腸道微生物的多樣性、相互作用的復雜性，也不排除食品中的腸道益生菌在特定個體、特定條件下可能存在致病風險。相關研究發現，濫用益生菌補充劑可能會引起感染，如膿毒癥、敗血癥、感染性心內膜炎、肝膿腫、肺部感染、機會性感染等，還可能會引起水平轉移抗藥性、胃腸道缺血、代謝紊亂、過敏反應、免疫功能異常等不良后果。因此，對益生菌補充劑的功效和安全性提出了質疑。

感染

有研究者發現一位17歲的男孩患有艱難梭菌結腸炎，采用甲硝唑和萬古霉素治療后，部分艱難梭菌被清除，但其癥狀仍然存在。經重新檢查后，該男孩被診斷患有潰瘍性結腸炎，這是因為患者在使用抗生素治療期間私自服用鼠李糖乳桿菌GG膠囊。通過16srRNA序列分析，確定患者的血液中存在和益生菌膠囊里相同的菌株，說明鼠李糖乳桿菌有誘發乳酸桿菌菌血癥的潛在風險[91。這個事件提醒我們，盡管益生菌在某些條件下對人體有益，但當人們患病或者免疫力低下時，仍應仔細評估益生菌的風險和益處。

水平轉移耐藥性

研究表明，在體外實驗中萬古霉素耐藥基因可以在乳酸桿菌和腸球菌間相互轉移，而在沒有抗生素的小鼠腸道內也觀察到耐藥性的轉移10，說明在人體的消化道內也可能發生耐藥基因的轉移。

產生有害物質

研究表明，部分益生菌會產生一些對機體有潛在危害的代謝產物，如D-乳酸、氨基脫羧酶、硝基還原酶、膽鹽-7-羥化酶等。游離的氨基酸經微生物分泌的氨基酸脫羧酶作用后會產生生物胺類物質，當機體過量攝入生物胺時，會引起惡心、嘔吐、發燒等一系列中毒癥狀”。一般來說，益生菌菌株是從土壤、糞便和發酵食品中篩選出來的，可能與人體腸道中原有的微生物種群截然不同。一經攝人，完全不同的腸道環境可能會對益生菌菌株造成不良影響，產生有害物質。

在有關益生菌的報道中，其負面特征被完全忽略了。例如，攝人大腸桿菌Nissle?1917可以緩解腸易激綜合征、慢性腸炎和結腸炎等;然而，該菌株含有名為“pksisland”基因，可以產生一種名為大腸桿菌素的基因毒素，誘發DNA損傷，使哺乳動物的細胞發生基因突變。這表明，有益生作用的益生菌也可能有像其他藥物一樣的副作用。

其他

一般來說，腸胃炎是一個急性并帶有自愈力的疾病，除病情嚴重外，通常不需要藥物治療。近年來，越來越多的報道聲稱益生菌可以治療或改善腸胃疾病。施耐德（Schnadower?D）等人對益生菌是否有助于改善腸胃炎進行了雙盲隨機測試，選取973名3個月～4歲的患有急性腸胃炎的兒童接受為期5天的鼠李糖乳桿菌GG和安慰劑治療。結果顯示，鼠李糖乳桿菌GG組和安慰劑組在治療腹瀉上沒有顯著差異，患兒的嘔吐持續時間也大致相同。弗里德曼（S.B.Freedman）等人同樣做了一組隨機雙盲測試，他們找來了886名3～48個月大的腸胃炎患者，這些患兒接受含有鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌二聯制劑或安慰劑的為期5天的治療，結果同樣顯示患者的腹瀉癥狀和持續嘔吐時間沒有顯著差異。上述兩個實驗證明，益生菌對患有腸胃炎的學齡前兒童不起作用，即吃不吃益生菌并沒有什么區別。

蘇伊士（J.Suez）等人探究了有關益生菌幫助腸道菌群恢復的情況，他們找來21名接受同樣抗生素治療的患者，然后將他們分為3組：第1組患者在接受抗生素治療后自行恢復腸道菌群;第2組患者給予益生菌治療;第3組患者進行糞便微生物移植（Fecal?microbio?tatransplant，FMT）。在抗生素療程結束后，雖然第2組患者接受的益生菌很容易地就在腸道中定植，但這些益生菌卻在長達6個月內阻止了人體正常微生物群的恢復。也就是說，益生菌的存在反而阻止原始微生物群的恢復，阻礙人體正常調節。與此相比，第3組患者幾乎只用一天就恢復了腸道菌群;而第1組患者，也差不多在21天就恢復了正常的腸道菌群。雖然該研究的樣本數量并不多，無法對有關服用抗生素條件下，益生菌是否阻礙腸道菌群的正常恢復這一問題得出十分確切的結論，但也側面證實了益生菌影響腸道菌群恢復的可能性，促使我們繼續在這一領域進行深人的研究。

益生菌到底對人體健康有無益處？

如何解讀由相關試驗結果而產生的質疑？以下是筆者的幾點個人見解：

益生菌功效“因菌而異”

益生菌和腸粘膜共同構成人體的一道保護屏障，阻止細菌、病毒和食物抗原的進人，所以益生菌能影響腸上皮屏障的許多功能。但是研究發現，某些屏障效應可能只限于特定種類的益生菌而不是所有的益生菌，因為這些效應的產生依賴于某一種特定益生菌的表面分子或其分泌物。也有研究發現，人體服用了在體外試驗中具有降膽固醇功能的嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌制劑后，體內血清中總膽固醇和脂蛋白水平沒有顯著的變化，這說明將在體外具有降血脂功能的益生菌應用到人體內，它們未必會發揮相同的功能，此外，益生菌降血脂的功效也存在菌株差異性。所以益生菌的功效不能一概而論，它會因菌而異。

益生菌功效“因人而異”

人體腸道中生存著數以萬億計的微生物，其組成從3歲開始趨于穩定，之后微生物會隨著年齡、生理、食物.藥物和環境的變化發生相應的改變。在不同國家的人群之間腸道微生物存在很多差異，同一國家不同地區個體之間的微生物組成也存在一定的差異，甚至同一個體不同的生長過程，其微生物組成也是個不斷變化形成的過程。以色列威茨曼科學研究所免疫學家埃利納夫（Elinav）團隊研究發現，有些人的內臟在吃冰淇淋后會活躍起來，而另一些人則要堅持吃米飯或蔬菜，還有些人相比于吃冰淇淋，他們在吃面包和米飯后會出現更加明顯的血糖飆升。因此，每個人的腸道都有區別，而且不同個體的腸道對益生菌的耐受性也不同，標準的益生菌菌株在許多人的消化道中無法成功定植下來，“持留者”的胃腸道使得益生菌能夠成功定植，而“抵抗者”的胃腸道則會將攝人的微生物群驅逐出去。腸道微生物菌群就像指紋一樣，益生菌補充劑不可能對每個人都產生同樣的效果。因此，益生菌不應該作為“一刀切”的補充劑，而應該根據個體的需求量身定制。

益生菌功效“因狀而異”

腸道屏障是一種微妙的單細胞層，可以保護身體其他部位免受腸道中其他潛在有害細菌的侵害。來自科克雷爾工程學院的研究人員發現，益生菌是否有益取決于人體腸道屏障，當腸道屏障健康的時候，益生菌是有益的;但是當腸道屏障受到損害時，益生菌就會像任何其他通過受損腸屏障逃逸到人體內的細菌一樣產生危害。2018年9月發表在世界頂級雜志《細胞》（Cell）上的研究也對公認的“特殊人群補充益生菌有益”的結論提出了質疑。該研究發現，志愿者在服用抗生素后補充益生菌時，雖然有益于新的益生菌的存活，但卻妨礙了正常菌群的自我恢復。這項研究結果揭示益生菌對抗生素使用者可能存在潛在副作用，甚至可能長期干擾其腸道微生物組，而腸道微生物組的改變已被公認與肥胖、過敏和炎癥性疾病有關。因此，不能盲目補充益生菌，需“因狀而異”。

益生菌功效“因量而異”

目前研究表明，益生菌進人人體并發揮功效，首先需要滿足3個條件：一是經受住人體強大的胃酸洗禮;二是能夠在人體腸道內定植;三是在數量上占據優勢。人體腸道含有以103個細菌，而普通的益生菌產品里面含有10～10”個細菌，即使吃下去的益生菌產品里面的所有細菌都能抵御胃酸，最終在腸道內存活并定植，它們還要在復雜的微生態環境中與近400種正常菌群會合，表現出棲生、互生、偏生、競爭或吞噬等復雜關系，因此益生菌的數量還是不能多到可以顯著地改變人體內部的生態系統。打個簡單的比喻，把健康人體內原有的菌群比作大海，吃下去的益生菌就像是給大海倒了一桶水，除了看到一圈水紋，不會有太大的變化。因此，益生菌的功效不可能“一蹴而就”，還需要更多的理論臨床研究和實踐指導。

人類使用益生菌的歷史很長，但研究它的時間卻還很短。目前，雖然各種益生菌已經被廣泛應用于科學研究和工業生產中，但其對人體有益的其他更多功能仍有待發現。目前的科學結果還無法完全保障益生菌在所有情況下都是安全的，因此大量的人體臨床實驗數據是不可或缺的，此外，體外試驗只是益生菌研究的第一步，隨機、雙盲、安慰劑對照試驗才是確認益生菌補充劑效果和安全性的重要依據。

在人的一生中，人體微生物群隨年齡、身體狀況、服用藥物、飲食習慣、生活方式等不斷變化。因此，不同個體，甚至是同一個體在不同的年齡、不同的生活方式下服用同樣的益生菌產品，結果可能都會有很大的差異。隨著高通量測序、計算機科學、生物信息學在人體健康領域的應用，以及基因組學和大數據概念在腸道微生物研究中的應用，有關腸內微生物菌群、腸內微生態的科學探索和研究不斷深人，高質量的科研成果將會不斷累積，對益生菌種類和組合、劑量、時間和給藥模式的變化所產生的不同結果（有益和無益）也將更加明晰，必將開發出可準確檢測個體對某種益生菌是“抵抗者”還是“持留者”的技術，建立“微生物群檔案”，進而根據每個個體的“檔案”有針對性地選擇最適當的益生菌菌株和組合，提供“量身定制”的個性化微生物補充劑的最優化方案，實現“未病預防，疾病治療”的益生菌補充干預療法。

越來越多的研究成果證實，腸道微生物終將改變營養和醫學的未來。

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關鍵詞：益生菌?腸道菌群?安全性?個性化定制