恩替卡韋聯合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床研究*

張曉艷，張海濤△，楊立新，孟 娟，鞏春燕

（1.河北省唐山市傳染病醫院，河北 唐山 063020； 2.河北省唐山市第二醫院，河北 唐山 063000；3.河北省唐山市鐵路中心醫院，河北 唐山 063003）

乙型肝炎（簡稱乙肝）抗病毒治療藥物主要有干擾素和核苷類似物兩大類，目前多認為，兩藥聯合或序貫應用，均能增強抗病毒效果，且基線轉氨酶水平會對治

療后病毒學應答產生影響，但此觀點并未得到公認[1]。本研究中觀察了恩替卡韋（ETV）聯合長效干擾素（聚乙二醇干擾素 α-2a，PegINFα-2a）治療乙肝 e抗原（HBeAg）陽性慢性乙肝的效果，同時觀察丙氨酸氨基轉移酶（ALT）不同基線水平對抗病素療效的影響。目前所有入組患者治療的第1階段療程已滿48周，停用干擾素，繼續服用EVT。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[1]慢性乙肝診斷標準，且HBeAg為陽性；乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）≥1×105拷貝 /mL，ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）均為80～400 U/L，白蛋白（ALB）0 ～45 g/L，總膽紅素（TBil）＜35.0 μmol/L；血清肌酐水平正常；未接受過抗病毒治療；能堅持完成療程，臨床資料完善。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：肝硬化；其他類型病毒性肝炎，肝炎急性期，肝癌，自身免疫性肝病，酒精性肝硬化，膽汁淤積型肝硬化等；嚴重基礎疾病，如心、腎、肺、腦等功能障礙，營養不良性疾病；妊娠期或哺乳期；同時參與其他研究。

病例選擇與分組：選取河北省唐山市傳染病醫院2015年5月至2017年1月收治的HBeAg陽性慢性乙肝患者100例，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）

1.2 方法

兩組患者均口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規格為每片0.5 mg），每日1次，每次0.5 mg；研究組患者加用聚乙二醇干擾素α-2a注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120075，規格為每支 0.5 mL ∶180 μg）180 μg 皮下注射，每周1次；均持續治療48周。

1.3 觀察指標

采用熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）儀定量檢測HBV DNA水平，低于1×103拷貝/mL為轉陰，試劑盒購自江蘇碧云天科技有限公司；電化學發光法檢測HBV血清學標志物，包括 HBeAg、乙肝表面抗原（HBsAg），試劑盒均購自北京中杉金橋生物有限公司；全自動生化檢測儀檢測血清肝、腎功能，包括ALT、AST、TBil、ALB和血肌酐水平，均每隔12周檢測1次。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表7。兩組患者治療12周、24周、48周及隨訪24周時檢測甲狀腺功能，均未發現明顯異常。研究組有43例患者治療開始1周出現輕度發熱、全身酸痛等不良反應，給予對癥治療后，癥狀緩解；12例患者治療8周內出現白細胞（WBC）和血小板（PLT）計數輕度下降，給予粒細胞集落刺激因子維持治療后恢復正常。對照組有12例患者出現輕度頭暈、惡心和腹瀉，對癥治療后癥狀好轉或消失。兩組均無因藥品不良反應而停止抗病毒治療的情況，均完成48周治療，治療期間未出現HBeAg逆轉或病毒學復發的情況。兩組患者肌酐水平均正常。

表2 兩組患者HBeAg轉陰及血清學轉換情況比較[例（%），n=50]

表3 兩組患者HBsAg轉陰及血清學轉換情況比較[例（%），n=50]

表4 兩組患者HBV DNA轉陰情況比較[例（%），n=50]

表5 研究組不同ALT基線水平患者HBeAg血清學轉換及HBV DNA轉陰情況比較[例（%）]

表6 對照組不同ALT基線水平患者HBeAg血清學轉換及HBV DNA轉陰情況比較[例（%）]

表7 兩組患者肝功能比較（X ± s，n=50）

3 討論

抗病毒是治療慢性乙肝的關鍵，長期持續地抑制病毒復制，可恢復肝功能指標和改善組織病理狀態。目前應用于臨床的抗HBV的主要藥物是干擾素和核苷類似物。為了達到更好的療效、減少復發或者耐藥，臨床更傾向于多藥聯合或序貫治療。干擾素聯合核苷類似物聯合或序貫治療的近期和遠期療效仍處在探索階段[1]。

核苷類似物EVT具有抗HBV作用強、不良反應小、耐藥率低的特點[2]。研究表明，ETV治療HBeAg陽性慢性乙型患者48周時，HBV DNA轉陰（＜300拷貝/mL）率為67%、HBeAg血清學轉換率僅為21%、ALT復常率為68%，而HBsAg清除率極低，治療1年僅為1% ～3%[3]。因此，目前臨床傾向于延長療程以獲得較好的療效。研究顯示，ETV治療HBeAg陽性慢性乙肝患者5年HBV DNA轉陰率為94%，ALT復常率為80%，而5年的累計耐藥發生率為1.2%[4]。本研究中，對照組治療48周時HBeAg轉陰率及血清學轉換率，HBsAg轉陰率及血清學轉換率均與上述文獻報道相符；HBV DNA轉陰率高于多數研究結果；肝功能指標除TBil外均降至正常值范圍。

PegIFN-α抗HBV治療時具有相對較高的HBeAg血清轉換率、HBV DNA抑制及生化學應答率。多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的CHB患者，采用每周注射 PegIFN-α -2a（180 μg）1 次，治療48周，停藥隨訪24周時，HBeAg血清學轉換率為32% ～36%[5]。目前臨床正在嘗試PegIFN-α與核苷類似物連用或序貫使用以試圖提高療效。干擾素聯合EVT治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的機制，是利用了EVT抗HBV作用強、起效快的優點，以及干擾素免疫調節作用及持久的病毒學反應。干擾素與EVT作用于HBV的靶位不同，無競爭抑制作用，而且二者作用互補，有相加或

協同功能。但聯合治療方案是否能提高療效仍不確切[1]，聯合方案較PegIFN-α單藥在治療結束時HBeAg轉換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率[6]。本研究中，研究組治療48周時的HBeAg轉陰率及血清學轉換率明顯高于單藥組，但在HBsAg轉陰率、血清學轉換率、HBV DNA轉陰率方面，并未顯示出優勢；在肝功能改善方面，研究組僅有較弱的優勢。研究顯示，PegIFN-α治療HBeAg陽性慢性乙肝過程中，基線ALT水平對抗病毒療效有影響，較高的ALT水平組治療結束時有較高的HBeAg血清學轉換率及HBV DNA轉陰率[1]。本研究結果并未顯示出這種規律，可能與入選病例總體ALT水平不高有關。本研究中，有關干擾素和EVT的不良反應均較輕，對癥治療后患者繼續完成了48周治療，未出現HBeAg逆轉或病毒學復發的情況。

綜上所述，EVT聯合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝48周時，研究組僅在HBeAg轉陰率及血清學轉換率方面較對照組顯示出優勢。聯合組療程滿48周時停用干擾素，與單藥組共同單獨服用EVT繼續治療。后期將繼續觀察后續的療效、不良反應及復發情況。