調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合達(dá)英-35治療肥胖型多囊卵巢綜合征不孕臨床研究*

花仲首，侯志彥，王 宏，羅 穎，李 娜

（遼寧省本溪市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧 本溪 117000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為4% ～18%[1]，以雄激素過高、排卵障礙、卵巢多囊性改變?yōu)榕R床特征，其所致持續(xù)性無排卵已成為引發(fā)不孕癥的主要原因。PCOS患者多伴有肥胖，二者協(xié)同作用可加速內(nèi)分泌紊亂[2]。PCOS治療以恢復(fù)月經(jīng)周期及正常排卵為目標(biāo)，最終實(shí)現(xiàn)生育要求，常用藥為炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）[3]。調(diào)經(jīng)促孕丸功能滋陰補(bǔ)腎以助陽，可進(jìn)一步促進(jìn)卵泡的發(fā)育、成熟及排卵[4]。本研究中觀察了調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合達(dá)英-35治療肥胖型PCOS所致不孕的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會(huì)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合制訂的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡18～35歲；近3個(gè)月內(nèi)未使用過激素類或影響糖脂代謝的藥物；有生育要求，未孕（未避孕）12個(gè)月；輸卵管通暢；男方無精液異常。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重內(nèi)科疾病；精神疾病或認(rèn)知障礙等疾?。黄渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)疾??；對(duì)本研究擬用藥物有禁忌證；其他原因?qū)е碌牟辉小?/p>

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年1月至2017年8月收治的肥胖型PCOS患者89例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（46例）和對(duì)照組（43例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)。

組別觀察組（n=46）對(duì)照組（n=43）t值P值年齡（歲）27.69±2.42 28.28±2.27-1.140 0.257 BMI（kg/m2）28.47±1.43 28.72±1.33 0.818 0.416病程（年）3.37±0.64 3.41±0.57-0.269 0.788不孕時(shí)間（年）1.97±0.72 2.01±0.83 0.219 0.827

1.2 方法

兩組患者均于月經(jīng)周期或出血性撤退后第5天開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（商品名達(dá)英-35，Jenapharm GmbH&Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格為每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg），每次1片，每日1次，21 d為1個(gè)周期，周期間停藥5 d。觀察組患者加服調(diào)經(jīng)促孕丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020027，規(guī)格為每100丸重100 g），每次5 g，每日2次，療程同達(dá)英-35。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

性激素水平：用藥前及用藥3個(gè)周期后，于患者月經(jīng)第3～5 d清晨抽取空腹靜脈血4 mL，半徑8 cm、2 800 r/min離心15 min，取上清液，置-70℃冰箱中貯存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）水平，試劑盒均購(gòu)自上海恒源生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。

子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積：停藥后于患者月經(jīng)周期或出血性撤退后第10天起采用LOGIQ C5 Premium型經(jīng)陰道多普勒超聲診斷儀（通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)＜中國(guó)＞有限公司），監(jiān)測(cè)卵泡大小，卵泡直徑達(dá)到18 mm時(shí)，記錄子宮內(nèi)膜厚度，36 h后復(fù)查陰式彩超，了解有無排卵。

隨訪妊娠率：停藥后，采用電話、短信、走訪等形式隨訪12個(gè)月。

療效判定：顯效，月經(jīng)紊亂、痤瘡、多毛等癥狀、體征基本消失，性激素水平恢復(fù)正常；有效，臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，性激素水平明顯改善；無效，臨床癥狀、體征、性激素水平均無明顯改善[6]?？傆行?顯效+有效。

安全性評(píng)價(jià)：比較兩組患者治療期間陰道異常出血、腹痛、頭暈、惡心、乳房脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。治療過程中，觀察組出現(xiàn)惡心、乳房脹痛各1例，對(duì)照組出現(xiàn)頭痛1例，乳房脹痛2例。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（4.35%比6.98%，χ2=0.290，P=0.670＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者性激素水平比較（±s）

表3 兩組患者性激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。

FSH（U/L） LH（U/L） T（nmol/L）組別觀察組（n=46）對(duì)照組（n=43）t值P值治療前5.62±1.07 5.73±1.20 0.497 0.621治療后4.29±0.96*4.91±1.06*2.846 0.006治療前11.97±2.02 12.18±2.16 0.469 0.640治療后7.04±1.13*8.89±1.07*3.488 0.001治療前82.34±5.18 83.27±6.28 0.765 0.446治療后52.78±5.63*64.37±6.04*6.020 0.000

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積比較（±s）

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及卵巢體積比較（±s）

組別 子宮內(nèi)膜厚度（mm） 卵巢體積（mm3）治療后治療前 治療后 治療前11.47±2.55 11.06±2.64 0.742 0.460 9.78±1.05*9.13±1.22*2.660 0.009 7.16±0.96 7.21±1.02 0.165 0.869 8.07±1.72*9.09±1.82*2.738 0.007觀察組（n=46）對(duì)照組（n=43）t值P值

表5 兩組患者妊娠情況比較[例（%）]

3 討論

肥胖型PCOS是一種與代謝綜合征相關(guān)的異質(zhì)性內(nèi)分泌紊亂癥[7-8]，極度肥胖女性PCOS患病率為22% ～50%[9]。PCOS發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為T水平的異常升高和胰島素抵抗[10]，下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸功能紊亂也被認(rèn)為是PCOS發(fā)病的主要原因[11]。目前，臨床治療重點(diǎn)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，降低血雄激素水平，常用藥物為達(dá)英-35，但其激素含量較高，對(duì)患者內(nèi)分泌水平影響較大[12]。肥胖型 PCOS屬中醫(yī)“崩漏”“不孕”范疇，本質(zhì)為腎虛導(dǎo)致攝精無力而造成不孕。調(diào)經(jīng)促孕丸由鹿茸、淫羊藿、續(xù)斷等中藥材組方，有活血滋補(bǔ)、理氣散結(jié)功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組；治療后，兩組患者血清FSH，LH，T水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組。可見，聯(lián)合用藥能提高療效并糾正激素分泌紊亂。PCOS患者長(zhǎng)期暴露于高水平的雄激素環(huán)境中，優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育異常，卵泡生長(zhǎng)停滯甚至閉鎖。達(dá)英-35的主要成分為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇，能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗促性腺效應(yīng)[13]，負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPO軸，降低體內(nèi)T水平，從而顯著改善多毛、痤瘡的癥狀，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。調(diào)經(jīng)促孕丸能溫腎健脾，達(dá)到活血滋補(bǔ)、理氣散結(jié)、化痰祛濕、調(diào)經(jīng)促孕的目的[14]。兩藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。

恢復(fù)妊娠是PCOS治療的最終目的，成熟的卵泡、適當(dāng)?shù)淖訉m內(nèi)膜厚度是妊娠的必要條件。臨床研究顯示，子宮內(nèi)膜厚度超7 mm者的妊娠率明顯高于子宮內(nèi)膜厚度低于7 mm者[15]。本研究中，兩組患者用藥后子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚，卵巢體積明顯縮小，且觀察組變化幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合治療對(duì)子宮內(nèi)膜作用更明顯。調(diào)經(jīng)促孕丸中的丹參等成分能健脾補(bǔ)腎、活血調(diào)經(jīng)，以及改善局部微循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜容受性[16]。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，觀察組排卵率及妊娠率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥還可促進(jìn)排卵。調(diào)經(jīng)促孕丸中的淫羊藿能補(bǔ)腎壯陽、祛風(fēng)除濕，改善宮頸黏液及子宮內(nèi)膜厚度，興奮卵巢，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育和誘導(dǎo)排卵，從而進(jìn)一步提高排卵率。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05），說明調(diào)經(jīng)促孕丸的使用不會(huì)明顯增加藥品不良反應(yīng)。

綜上所述，調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合達(dá)英-35治療肥胖型PCOS，能降低FSH，LH，T水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，改善卵巢形態(tài)及功能，提高排卵率及妊娠率，且不增加不良反應(yīng)。