熱灌注化學治療聯合重組人p53腺病毒治療肝癌腹腔積液臨床研究*

邊晨峰，王 輝

（河北省定州市人民醫院，河北 保定 073000）

我國肝癌發病率居癌癥發病率第3位[1]，肝癌并發腹腔積液患者會有腹痛、胸悶、憋氣等癥狀產生，縮短生存期限。腹腔熱灌注化學治療（簡稱化療）是腹腔積液的主要治療手段，熱療與化療相結合，可有效殺滅腫瘤細胞。重組人p53腺病毒可在腫瘤細胞中插入治療基因野生型p53，促進大量p53蛋白表達，達到誘導腫瘤細胞凋亡的效果[2]。本研究中探討熱灌注化療聯合重組人p53腺病毒治療肝癌腹腔積液的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：參照《原發性肝癌診斷標準》[3]，影像學檢查可見肝實質占位性病變，病理學檢查可見肝癌細胞，甲胎蛋白（AFP）超過 400.0 μg/L；影像學檢查可見腹腔大量積液，可見癌細胞。

納入標準：符合診斷標準；預計生存期限在3個月以上；符合熱灌注化療適應證；簽署知情同意書。

排除標準：卡氏生存質量評分低于60分；對熱灌注化療不耐受；合并嚴重器官、系統疾病；合并其他腹腔疾病；由其他原因導致的腹腔積液。

病例選擇與分組：選取醫院2017年1月至2018年1月收治的肝癌腹腔積液患者78例，根據治療方式的不同分為對照組與試驗組，各39例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=39）

1.2 方法

對照組予熱灌注化療，常規展開腹腔閉式引流術，引流盡腹腔積液，于0.9%氯化鈉注射液2000mL中加入60 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注，隨后予HGC-3000型腫瘤介入熱療機治療，控制溫度為53℃，流率控制為0.5～1.0mL/s，灌注入腹腔，指導患者15 min變換1次體位，灌注液保留4 h，每周1次，持續4次；同時地塞米松5 mg聯合鹽酸苯海拉明注射液（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020617，規格為每支1 mL∶20 mg）20 mg肌肉注射。

試驗組予熱灌注化療聯合重組人p53腺病毒注射液治療。熱灌注化療方式與對照組一致，灌注液體為2 000 mL 0.9%氯化鈉注射液、60 mg/m2紫杉醇、4×1012VP重組人p53腺病毒注射液，灌注方式與對照組一致。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集血液標本，通過分光光度法測定惡性腫瘤相關物質群（TSGF），通過酶聯免疫法測定癌胚抗原（CEA）；采集腹腔積液標本，以免疫組化法測定基質金屬蛋白酶（MMPs）和血管內皮生長因子（VEGF）。

臨床療效：腹腔積液全部消失，且28 d未見增加，為完全緩解；腹腔積液有50.0%以上的減少，且持續28 d，為部分緩解；28 d內腹腔積液減少50.0%以下，或增加不足25.0%，為無效；28 d內腹腔積液增加25.0%以上，為進展[4]。總有效=完全緩解+部分緩解。

不良反應：統計患者惡心嘔吐、粒細胞下降、血小板下降、胸痛、肝功能損害、發熱等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平比較（X ± s，n=39）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=39]

表4 兩組患者不良反應比較[例（%），n=39]

3 討論

腹腔積液是中晚期肝癌的常見并發癥，發生機制主要為腫瘤細胞轉移至腹腔淋巴結，導致淋巴液、血液無法正常回流，加之腫瘤細胞對腹膜毛細血管產生刺激作用，使其通透性提升[5]。臨床多通過腹腔穿刺引流治療肝癌腹腔積液，雖可在短時間內有效緩解癥狀，但易復發，且穿刺導致的并發癥較多。近年來，逐漸將熱灌注化療應用于惡性腫瘤導致的腹腔積液治療中，紫杉醇可通過干擾細胞分裂達到抗腫瘤效果。

熱灌注化療結合了物理治療、化學治療方式，化療藥物與灌注液混合加熱后，灌注入腹腔，可充分應用高溫對腫瘤細胞的殺傷作用，對腹腔中的腫瘤細胞進行殺滅。郭建峰[6]采用熱灌注化療治療胃癌合并腹腔積液，治療后患者MMPs與CEA水平均顯著下降。重組人p53腺病毒是一種從p53基因入手研制而成的藥物，可對腫瘤細胞周期產生阻滯作用，使腫瘤細胞發生程序性死亡，并對VEGF產生抑制作用，促使腫瘤細胞凋亡[7]。唐友明等[8]將重組人p53腺病毒應用于原發性肝癌治療，治療總有效率為91.4%。本研究結果顯示，治療后試驗組患者的 TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平均較對照組低，且試驗組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

TSGF是導致腫瘤及其周圍毛細血管增生的主要物質，可促進腫瘤生長、轉移；CEA是常見腫瘤標志物，可對癌細胞分化、凋亡進行調控，促進腫瘤浸潤、轉移[9-10]。MMPs屬內肽酶，可對細胞外基質進行降解，可反映腫瘤新生血管情況[11]。惡性腫瘤發生后，VEGF可對腫瘤血管產生誘導作用，使其生成增多，促進腫瘤生長[12]。肝癌腹腔積液患者接受熱灌注化療聯合重組人p53腺病毒治療時，藥物直接對腹腔中的腫瘤細胞產生作用，可有效殺滅腫瘤細胞，降低 TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平，使毛細血管通透性下降，促進淋巴、血液正常回流，進而減少腹腔積液[13-14]。本研究結果顯示，肝癌腹腔積液通過熱灌注化療聯合重組人p53腺病毒方案治療的安全性較理想。

綜上所述，熱灌注化療聯合重組人p53腺病毒治療肝癌腹腔積液可有效降低TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平，提升療效，且不良反應少。但本研究僅為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪時間不長，尚需展開多項研究，以進一步探討其臨床價值。