貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌觀察

張小裔 張明明 劉海偉

（河南省焦作市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥科 焦作454000）

在我國肺癌的發(fā)病率及病死率居于惡性腫瘤榜首，其中超過80%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。由于NSCLC 發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，錯過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1]。目前臨床治療晚期NSCLC 的方法主要有放療、化療、免疫治療、介入治療、分子靶向治療及中醫(yī)藥治療，均可取得一定效果，但也都存在局限性[2]。過去的研究認(rèn)為化學(xué)毒性藥物治療晚期NSCLC 療效不明顯、安全性低，生存獲益也無法確定。近年來，血管生成抑制類藥物聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 取得了不錯的效果，Ⅲ期臨床研究ECOG4599 證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 效果優(yōu)于單獨(dú)化療方案[3]。蔣友國等的研究證實(shí)，貝伐珠單抗注射液聯(lián)合鹽酸埃克替尼片治療中晚期NSCLC 療效可靠且安全，能夠提高患者生存率及生活質(zhì)量，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平[4]。本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療晚期NSCLC 患者的療效及安全性，并觀察治療前后患者血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）和P53 抗體的水平。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查和細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，存在可測量病灶；（2）功能狀態(tài)（Karnofsky）評分＞60 分；（3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個月；（4）患者自愿參與并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床分期為Ⅰ期、Ⅱ期；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）對本次研究使用藥物過敏；（4）精神障礙、意識不清；（5）懷孕、哺乳期婦女。選取我院2015 年1月～2018 年2 月收治的晚期NSCLC 患者88 例為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將88 例晚期NSCLC患者分為觀察組和對照組各44 例。觀察組男24 例，女20 例；平均年齡（51.26±8.37）歲；臨床分期Ⅲ期28 例，Ⅳ期16 例；病理類型鱗癌31 例，腺癌13 例。對照組男23 例，女21 例；平均年齡（52.35±8.15）歲；臨床分期Ⅲ期29 例，Ⅳ期15 例；病理類型鱗癌30 例，腺癌14 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均接受常規(guī)對癥治療，包括抗感染、止痛及營養(yǎng)支持等。對照組在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上接受鹽酸厄洛替尼片（國藥準(zhǔn)字J20120060）口服治療，150 mg/次，1 次/d。在對照組治療基礎(chǔ)上，觀察組于第1 日靜脈滴注貝伐珠單抗（批準(zhǔn)文號S2010002）5 mg/kg，每21 天重復(fù)1 次。兩組均以21 d 為1 個療程，治療直至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或難以耐受的毒性反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療2 個療程后，評價(jià)兩組患者臨床療效，比較組間差異。參考《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）指南1.1 版》[5]制定療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），腫瘤全部消失且維持時(shí)間≥4 周；部分緩解（PR），腫瘤減少50%且維持時(shí)間≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤減少＜50%或增大＜20%；腫瘤進(jìn)展（PD），腫瘤增大20%及以上。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）治療前后血清VEGF 和P53 抗體水平：觀察兩組治療前及治療2 個療程后血清VEGF 和P53 抗體水平，比較組間差異。（3）無進(jìn)展生存期：即研究開始時(shí)至患者疾病發(fā)生進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間。（4）不良反應(yīng)：比較兩組治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，評價(jià)用藥安全性。

1.4 隨訪 采用電話、門診或住院隨訪的方式，隨訪內(nèi)容主要包括兩組無進(jìn)展生存期、血常規(guī)、胸部增強(qiáng)CT 以及藥物不良反應(yīng)，隨訪到2018 年9 月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組CR 0 例、PR 22例、SD 18 例、PD 4 例，對照組CR 0 例、PR 17 例、SD 14 例、PD 13 例，觀察組DCR 為90.91%，顯著高于對照組的70.45%（χ2=5.926，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后血清VEGF 和P53 抗體水平比較 與治療前比較，兩組治療2 個療程后血清VEGF 和P53 抗體水平均明顯下降（P＜0.05），且觀察組下降幅度顯著大于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清VEGF 和P53 抗體水平比較

表1 兩組治療前后血清VEGF 和P53 抗體水平比較

組別 n 治療前V E G F（ng/L治）療后 治療P5前3 抗體 （I治U/療ml）后觀察組44178.62±42.57119.21±25.644.68±2.132.45±1.17對照組44181.26±40.38139.58±29.594.72±2.253.29±1.36 t 0.2983.4510.0863.106 P 0.766＜0.0010.9320.003

2.3 兩組無進(jìn)展生存期比較 觀察組無進(jìn)展生存期為（84.59±9.68）d，顯著長于對照組的（67.21±9.55）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.478，P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)皮疹2 例、腹瀉1 例、骨髓抑制2 例、肝功能損傷2 例、乏力2 例、高血壓3 例、蛋白尿1 例；對照組出現(xiàn)皮疹1 例、腹瀉2 例、骨髓抑制2 例、肝功能損傷1 例、乏力3 例、高血壓2 例、蛋白尿1 例。兩組各類不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

采用傳統(tǒng)化療方案治療晚期NSCLC 效果不佳，難以有效延長患者的生存期。目前臨床應(yīng)用最廣泛的治療晚期NSCLC 方法是聯(lián)合化療。近年來臨床療效最為顯著的治療晚期NSCLC 方法是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，但治療費(fèi)用高，大多數(shù)患者及家庭無法承受長期用藥帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此該化療方案在臨床推廣受到了較大局限。靶向治療在晚期NSCLC 治療中取得了不錯的效果，常見靶向治療藥物主要為表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制藥（EGFR-TKI），如厄洛替尼、吉非替尼等[6]。

厄洛替尼是一種可用于晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC治療的三線藥品。本研究對照組接受鹽酸厄洛替尼片單藥口服治療，癥狀、血清VEGF 和P53 抗體水平較治療前有所改善。分析原因是EGFR 為Ⅰ型跨膜絡(luò)氨酸激酶生長因子受體，其表達(dá)異常與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、粘附、擴(kuò)散等存在緊密聯(lián)系，厄洛替尼屬于高選擇性的EGFR 絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷EGFR 信號傳遞，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其擴(kuò)散的效果[7]。

貝伐珠單抗是一種可以與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）特異性結(jié)合的單克隆抗體，競爭性地阻斷VEGF 與其受體結(jié)合，不僅可以減少新生血管生成，還可以誘導(dǎo)現(xiàn)存血管的退化，達(dá)到抑制腫瘤生長的作用[8]。觀察組接受貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸厄洛替尼的治療方案，DCR 為90.91%，顯著高于對照組的70.45%，血清VEGF 和P53 抗體水平均明顯低于對照組，且無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于對照組，這與翁克貴等的研究結(jié)果一致，提示貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療晚期NSCLC 效果優(yōu)于鹽酸厄洛替尼單藥治療[9]。兩組各類不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，提示兩種治療方案安全性相當(dāng)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合鹽酸厄洛替尼治療晚期NSCLC 患者療效優(yōu)于鹽酸厄洛替尼單藥治療，且安全性良好，可顯著降低患者血清VEGF 和P53 抗體水平。