471例克羅恩病患者治療方案分析*

鄔思遠(yuǎn)，楊川華，孫偉力，孫筱，張堯，戈之錚

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200001；2.麥吉爾大學(xué)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)部，魁北克 蒙特利爾 H3A 0G4）

克羅恩病（Crohn's disease,CD）是一種全胃腸道節(jié)段性全壁層炎癥性病變，其病因未明，尚不能根治。目前的治療只能采用藥物盡量控制疾病的活動(dòng)性，減少并發(fā)癥的發(fā)生，將腹部手術(shù)的需求降到最低。臨床上使用的藥物包括5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑。經(jīng)典的“升階梯”治療首先使用副作用小的5-氨基水楊酸制劑，無效再用激素；激素不能控制的病情加用免疫抑制劑；生物制劑尚未進(jìn)入中國(guó)的醫(yī)療保險(xiǎn)目錄，應(yīng)用時(shí)不僅要符合適應(yīng)證，還受患者經(jīng)濟(jì)狀況限制。針對(duì)病情快速進(jìn)展的患者可以采用“降階梯”治療，即早期使用免疫抑制劑和生物制劑。以往的研究發(fā)現(xiàn)早期使用硫唑嘌呤和抗TNF-α 單克隆抗體治療能降低手術(shù)需求[1]，盡管硫唑嘌呤和抗TNF-α 單克隆抗體的療效優(yōu)于5-氨基水楊酸制劑和激素，但不良反應(yīng)限制其作為一線治療方案。目前“升階梯”和“降階梯”治療策略均應(yīng)用于臨床[2]，如何合理選擇治療方案將影響到患者的長(zhǎng)期愈后，尤其對(duì)基層醫(yī)院腸鏡發(fā)現(xiàn)病灶的患者。經(jīng)典的“升階梯”治療合理但是否對(duì)每位患者都有效？尤其已出現(xiàn)狹窄/穿透并發(fā)癥的患者應(yīng)用5-氨基水楊酸制劑是否能阻斷病情進(jìn)展？何時(shí)建議患者轉(zhuǎn)臨床消化中心？本研究回顧分析上海市仁濟(jì)醫(yī)院2005～2014年確診為CD 患者時(shí)的治療情況，總結(jié)治療方案的變化，為今后更合理地選擇治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2005年1月—2014年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院CD 患者471 例。入組患者臨床、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)等符合我國(guó)炎癥性腸病共識(shí)中的CD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。因本院自2010年起引進(jìn)了很多新的檢查方法，包括CTE、MRE、小腸鏡等，可增加CD 發(fā)現(xiàn)率，提高合并癥的檢出率，從而對(duì)治療方案有指導(dǎo)意義。故根據(jù)診斷時(shí)間將患者分為前后5年兩組：2005～2009年組155 例和2010～2014年組316 例。

1.2 研究方法

記錄患者的一般情況，包括性別、年齡、吸煙史，以及相關(guān)臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理學(xué)檢查報(bào)告和治療方法，并回顧分析治療方案的選擇與臨床表現(xiàn)的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和臨床資料

納入471 例患者。男性297 例，女性174 例，男女之比為1.71 ∶1；有吸煙史者39 例（8.3%）；臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、體重下降和發(fā)熱為主，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者診斷時(shí)表現(xiàn)

除合并肛周病變率在2010～2014年組和2005～2009年組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余項(xiàng)目在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 治療方案及影響手術(shù)的因素

共24 例（5.1%）患者通過外科手術(shù)確診或在確診后立即進(jìn)行腹部手術(shù)，447 例（94.9%）患者未施行腹部手術(shù)。2010～2014年組的手術(shù)率低于2005～2009年組（χ2=10.029，P=0.002）（見表3）。其中CD 患者合并肛周疾病手術(shù)率低（1/102），發(fā)生穿透患者手術(shù)率高（11/64）（見表4）。然而2010～2014年組的穿透患者（13.6%）與2005～2009年組（13.5%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。只有藥物不能緩解的梗阻必須通過手術(shù)解決，因此狹窄患者手術(shù)率低（5.5%）（見表4），2010～2014年組狹窄發(fā)生率（40.2%）比2005～2009年組（34.8%）略增多但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2），手術(shù)率亦無差異（P＞ 0.05）（見表4）。

表1 兩組一般情況和臨床資料 例（%）

表2 兩組患者診斷時(shí)表現(xiàn) 例（%）

確診時(shí)首先采用內(nèi)科藥物控制疾病活動(dòng)性的患者2010～2014年組比2005～2009年組增多（P＜0.05）（見表3）。內(nèi)科常用藥物中5-氨基水楊酸在兩組應(yīng)用最多，使用5-氨基水楊酸的患者263 例，未使用5-氨基水楊酸的患者208 例。2010～2014年組使用率（46.2%）低于2005～2009年（75.5%）（χ2=36.158，P=0.000）（見表3）；在結(jié)腸累及、非狹窄非穿透行為和有狹窄患者中使用率高（P＜0.05）（見表5）。

使用（硫唑嘌呤）的患者100 例，未使用的患者為371 例。免疫抑制劑的使用率2010～2014年組（25.0%）高于2005～2009年組（14.2%）（P＜0.05）（見表3）。硫唑嘌呤在＞16～40 歲、結(jié)腸累及和狹窄患者中使用率高（P＜0.05）（見表6）。

表3 診斷時(shí)治療方案 例（%）

表4 影響腹部手術(shù)的因素 例（%）

表5 影響5-氨基水楊酸制劑使用的因素 例（%）

續(xù)表5

使用抗TNF-α 單克隆抗體（英夫利昔）的患者41 例，未使用單克隆抗體的患者430 例。2010～2014年組抗TNF-α 單克隆抗體使用率（11.7%）高于2005～2009年組（2.6%）（χ2=10.903，P=0.001）（見表3）。≤16 歲、非狹窄非穿透行為和合并肛周疾病患者使用率高（P＜0.05）（見表7）。

合并肛周疾病患者102 例，無肛周疾病患者369 例（見表2）。非狹窄非穿透行為患者合并肛周疾病率更高（見表8）。只有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用10年中無差異（P＞0.05）（見表3）。

表6 影響硫唑嘌呤使用的因素 例（%）

表7 影響抗TNF-α 單抗使用的因素 例（%）

表8 疾病行為和肛周病變分析 例（%）

3 討論

近年來我國(guó)CD 發(fā)病率有上升趨勢(shì)，醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、診斷和治療水平也在不斷提高。本研究分析10年間CD 患者診斷時(shí)的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前后5年的臨床表現(xiàn)無差異，尤其是并發(fā)狹窄者還略有增多，而并發(fā)穿透者無變化。由于已經(jīng)發(fā)生并發(fā)癥患者手術(shù)的可能性高于非狹窄非穿透者，并發(fā)狹窄或穿透的可能性隨病程進(jìn)展增加，因此病程越長(zhǎng)腹部手術(shù)機(jī)會(huì)越多[4]。然而診斷時(shí)治療方案的分析結(jié)果提示2010～2014年腹部手術(shù)的應(yīng)用率降低，提示因?yàn)樗幬镏委熡行缘奶岣吆歪t(yī)生對(duì)于藥物控制疾病活動(dòng)性的信心，使得更多患者推遲手術(shù)時(shí)間，從而降低了手術(shù)率；但對(duì)于并發(fā)穿透患者，外科治療更為有效。此外，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-6]結(jié)果表明英夫利昔是治療瘺管唯一有效的藥物，合并肛周疾病的CD 患者手術(shù)率低，可能與肛瘺患者更多選擇英夫利昔治療有關(guān)。

內(nèi)科治療CD 常用4類藥物中（生物制劑中國(guó)僅有英夫利昔）5-氨基水楊酸在美國(guó)指南中提示為治療輕中度結(jié)腸CD 有效[7]，因此5-氨基水楊酸在結(jié)腸累及者中使用率高，符合指南推薦。對(duì)無合并癥的非狹窄非穿透患者臨床多采用經(jīng)典的“升階梯”治療方案，即首先使用副作用小的5-氨基水楊酸，而對(duì)于已不屬于疾病早期的狹窄患者，理論上應(yīng)該應(yīng)用免疫抑制劑或/和生物制劑，提高黏膜愈合率[2]，然而這些藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者有時(shí)達(dá)不到應(yīng)用條件，此時(shí)先用5-氨基水楊酸等待條件符合再加免疫抑制劑或/和生物制劑；5-氨基水楊酸雖然療效不確定，但副作用小，患者在診斷時(shí)對(duì)疾病尚無清醒認(rèn)識(shí)，更傾向于選擇副作用小的藥物。此時(shí)加速的“升階梯”治療方案更適合，即短時(shí)間使用5-氨基水楊酸，讓患者體會(huì)到必須使用更有效的藥物才能控制疾病活動(dòng)性。雖然5-氨基水楊酸是兩組患者最為常用的藥物，但2010～2014年使用率下降，伴隨免疫抑制劑和生物制劑使用率升高，提示對(duì)于免疫抑制劑和生物制劑使用應(yīng)給予重視。

隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示硫唑嘌呤對(duì)激素依賴或激素難治性CD 的維持緩解有效[8]；在“升階梯”方案中，硫唑嘌呤可用于激素不能控制的中重度CD。較高的有效性使得硫唑嘌呤成為使用最多的免疫抑制劑。但因不良反應(yīng)的高發(fā)生率[5]，硫唑嘌呤的實(shí)際應(yīng)用會(huì)受到多種條件限制，如必須控制各種細(xì)菌或病毒感染，緩解腸梗阻，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況以保持白細(xì)胞在正常范圍。雖然不是一線治療但在本院臨床消化中心的診斷時(shí)應(yīng)用率還是增多。狹窄患者使用率高，可能因?yàn)榘l(fā)生狹窄并發(fā)癥提示疾病已非早期，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑或生物制劑阻斷疾病進(jìn)展，延緩手術(shù)時(shí)間；且腸梗阻是英夫利昔的禁忌證，因此激素誘導(dǎo)緩解后的腸梗阻患者使用硫唑嘌呤維持緩解是更為安全的選擇；硫唑嘌呤較英夫利昔價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯，大部分家庭能夠負(fù)擔(dān)而易于接受。硫唑嘌呤在＞ 16～40 歲患者中使用率高，而＞40 歲患者使用率低，這與年長(zhǎng)患者較年輕患者病情進(jìn)展慢符合。但16 歲以下患兒使用率低，可能由于本科室是成人消化疾病中心，兒童患者數(shù)量太少，不能正確反應(yīng)藥物的應(yīng)用情況；也可能考慮到患兒病情進(jìn)展快，膿腫形成和穿透行為在≤16 歲患者中更為常見[9-11]，且早期使用英夫利昔可降低穿透和后期手術(shù)的可能性，因此更多家長(zhǎng)選用生物制劑，使得16 歲以下患兒硫唑嘌呤使用率低而英夫利昔使用率高。結(jié)腸累及者硫唑嘌呤使用率也高，研究發(fā)現(xiàn)55%的患者在診斷前外院結(jié)腸鏡檢查已發(fā)現(xiàn)病灶并已用過5-氨基水楊酸，因療效不滿意來本院消化中心，因此診斷時(shí)按照升階梯方案改用硫唑嘌呤。

英夫利昔治療CD 安全而高效，對(duì)于誘導(dǎo)緩解和維持緩解都有效，ZHOU 等的研究表明，84.1%的中國(guó)患者獲益于英夫利昔[12]，其復(fù)發(fā)率根據(jù)隨訪時(shí)間從3.0%～46.2%不等。本研究中，合并肛周病變者診斷時(shí)英夫利昔使用率高，這可以用2010～2014年合并肛周病變的患者顯著增加解釋。同時(shí)，非狹窄非穿透行為者英夫利昔的使用率也高，本研究進(jìn)一步對(duì)疾病行為和肛周病變進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)非狹窄非穿透行為者合并肛周疾病率較狹窄和穿透行為者高。診斷時(shí)年齡＜40 歲、合并肛周疾病、第一次需要激素才能緩解疾病活動(dòng)性3 個(gè)因素預(yù)示5年致殘性[13]，因此這部分接受“降階梯”方案的患者，有望長(zhǎng)期獲益。

本研究的不足之處在于：①回顧性研究，只納入住院患者，可能較門診患者存在更高的并發(fā)癥發(fā)病率，選擇偏倚不能排除；②2005～2009年的患者樣本量小，且均來源于單中心（其他醫(yī)療中心使用的和治療方法可能不同）；③歷時(shí)10年，參與診斷和治療的醫(yī)生不同。

總之，10年中的后5年（2010～2014年）較前5年（2005～2009年）診斷時(shí)腹部手術(shù)率和5-氨基水楊酸制劑的使用率降低，免疫抑制劑和生物制劑的使用率增加。診斷時(shí)無并發(fā)癥的患者多采用經(jīng)典的“升階梯”方案，應(yīng)用英夫利昔的“降階梯”方案選擇的是≤16歲合并肛周疾病的非狹窄非穿透患者；已發(fā)生并發(fā)癥的患者手術(shù)率降低，更多狹窄患者使用免疫抑制劑控制疾病活動(dòng)性；如果患者條件不允許，可換用加速的“升階梯”方案。針對(duì)不同病情藥物控制疾病活動(dòng)的“升階梯”“降階梯”和加速的“升階梯”同時(shí)應(yīng)用，最大可能地惠及不同患者。本結(jié)果提示在基層醫(yī)院發(fā)現(xiàn)病灶就應(yīng)建議患者至臨床消化中心進(jìn)一步全面評(píng)估，從而制訂合理方案；提高診斷時(shí)非狹窄非穿透期患者數(shù)量，使更多患者在疾病早期就能得到干預(yù)從而延緩或阻斷疾病進(jìn)展需要基層醫(yī)院醫(yī)生參與。