基于關聯規律和復雜系統熵聚類的姚乃禮教授治療慢性胃炎用藥規律研究

張麗麗，王一戰，尹瑞英，姚乃禮，胡建華※

(1.首都醫科大學附屬北京佑安醫院中西醫結合中心，北京 100069； 2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸科，北京 100010； 3.中國中醫科學院廣安門醫院脾胃病科，北京 100053)

慢性胃炎是消化系統常見病之一，是由多種原因引起的胃黏膜的慢性炎癥反應。其無特異性臨床表現[1]，可表現為腹痛、腹脹、反酸胃灼熱等，部分還伴有焦慮和抑郁等精神心理癥狀[2]。慢性胃炎中醫病名診斷常以臨床診斷為主，如“胃脘痛”是指以胃痛為主癥者；“痞滿”是以胃脘部脹滿為主癥者；“反酸”“嘈雜”則是以食后或空腹出現反酸，胸骨后燒灼等不適為主癥者。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎尤其是慢性萎縮性胃炎反復發作的原因[3]，西醫治療為抗生素聯用質子泵抑制劑及鉍劑，長期使用往往會產生抗生素耐藥情況，中醫藥在改善慢性胃炎患者臨床癥狀[4]、調節精神心理癥狀[5]等方面有顯著的效果。姚乃禮教授是中國中醫科學院廣安門醫院主任醫師、博士研究生導師、博士后合作導師，首都國醫名師，從事中醫內科臨床多年，在治療消化性疾病方面積累了豐富的經驗。本研究使用中醫傳承輔助平臺系統，將姚乃禮教授治療慢性胃炎的用藥規律分析如下。

1 資料與方法

1.1資料收集 選取2017年10月至2019年3月姚乃禮教授于北京同仁堂中醫醫院專家門診治療慢性胃炎的處方146首，篩選標準參照《中國慢性胃炎共識意見》[1]。

1.2處方錄入與核對 符合納入的146首處方由專人通過該系統中的“數據管理”模塊中“方劑管理”窗口錄入。為了保障數據源的可靠性，由雙人審核錄入數據。

1.3數據分析 由中國中醫科學院中藥研究所提供“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件[6]，通過軟件中“數據分析”模塊中“方劑分析”的功能進行組方規律分析。

1.3.1提取處方 在“西醫疾病”選項中輸入“慢性胃炎”，可提取出治療慢性胃炎的全部處方。

1.3.2組成中藥頻數分析 應用頻數分析統計治療慢性胃炎處方中所有組成中藥的構成情況，根據統計結果按照頻數從高到低的順序排序，并將“頻次統計”結果導出。

1.3.3組成中藥四氣五味頻數分析 在方劑統計中選擇基本信息統計中的“四氣統計”“五味統計”，數據結果依據從高到低的順序排序，并將統計結果導出。

1.3.4組方規律分析 將“支持度個數”設置為50，此時支持度>34%，“置信度”設為0.8，按照藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序；進行“規律分析”可得到常用藥物組合的規律。

1.3.5新方分析 設定相關度為8、懲罰度為2進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類)，在此基礎上運用無監督的熵層次聚類發現新處方，并進行網絡可視化展示。

2 結 果

2.1用藥頻次 本研究納入的146首慢性胃炎處方共包括180味中藥，其中使用頻數較高的中藥有茯苓、甘草、法半夏、白術、黃連等，見表1。藥物所屬的四氣五味頻次統計見表2。

表1 使用頻數較高的前20味中藥

表2 處方中藥物所屬的四氣五味頻次統計

2.2基于關聯規律的處方組方規律 應用關聯規則挖掘方法對納入處方進行分析，得到常用藥對33個，共包括9味中藥，見表3；選取前20個核心組合，見表4，藥物之間的關聯進行“網絡展示”見圖1。

表3 處方中支持度個數為50(支持度>34%)條件下常用的藥物組合

表4 處方中關聯規則(置信度>0.8)條件下前20對常用的藥物組合

圖1 關聯規律網絡圖(支持度>34%，置信度>0.8)

2.3基于熵聚類的處方組方規律

2.3.1基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 依據納入處方數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀進行聚類分析，最終提取關聯系數0.02 以上的藥對，見表5。

表5 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

2.3.2基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 通過改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果，按照相關度與懲罰度約束，通過復雜系統熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，見表6。

2.3.3基于無監督熵層次聚類的新處方分析 通過對用藥核心組合的提取，運用無監督熵層次聚類算法得到候選新處16首，見表7。以新方藥物進行網絡展示，見圖2。

表6 基于復雜系統熵聚類的治療慢性胃炎的核心藥物組合

表7 基于無監督熵層次聚類的新處方

圖2 治療慢性胃炎新方藥物網絡圖

3 討 論

慢性胃炎在古代醫籍文獻中無明確的病名，其典型表現為胃痛、胃脘部脹滿、噯氣、反酸等不適，故常見“胃脘痛”“痞滿”“反酸”“嘈雜”等病名。慢性胃炎是消化系統常見病之一，由多種原因引起的胃黏膜慢性炎癥反應，病情多反復發作。姚乃禮教授認為慢性胃炎主要與脾胃虛弱、內傷飲食、外受邪毒及情志不調等多種因素有關，上述因素致使脾胃受損，寒熱錯雜，升降失宜，邪毒瘀滯，胃絡損傷，最終導致慢性胃炎，這一病機貫穿于本病發展的全過程[7]。

姚乃禮教授在長期的臨床治療中積累了豐富的臨床經驗，強調用藥要“補益脾胃為本，和衡二法為常，通絡解毒為要，微觀辨治為輔[8]”。

3.1用藥頻數分析 胃為多氣多血之腑，治宜益氣活血。《醫學津梁》有云：“五臟之有脾胃，猶五行之有土也。五行無土不能成五行，五臟無脾胃不能資五臟。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，姚乃禮教授在治療慢性胃炎時非常重視健脾益氣、顧護脾胃。本研究的處方用藥頻數分析顯示，使用頻數較高的中藥有茯苓、甘草、法半夏、白術，均為健脾益胃的良藥。然而慢性胃炎患者往往反復發作，病程日久，久病入絡，氣血受阻，最終導致瘀阻胃絡。如《臨證指南醫案》云：“蓋胃者匯也，乃沖繁要道，為患最易，凡氣既久阻，血亦應病，循行之脈絡自痹。”所以姚乃禮教授在治療慢性胃炎的過程中常加用化瘀通絡類藥物，促進胃黏膜血液的運行。用藥頻數分析提示，常用活血通絡的藥物為莪術、丹參、赤芍。姚乃禮教授在臨床中常用的活血通絡藥對即為丹參、莪術，兩者寒溫并用，可達氣血雙調之功[7]。研究表明[1]，幽門螺桿菌感染是慢性胃炎反復發作的重要原因，隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌的多重耐藥性問題呈上升趨勢，中藥治療有著獨特的優勢。現代研究表明，黃連中含有的小檗堿、黃連堿及掌葉防己堿等化學成分具有抗炎、解熱、抗細菌毒素、抗潰瘍、抗腫瘤等藥理作用[9]。黃連中的黃連素具有抗幽門螺桿菌感染、黃芩中的黃芩苷可能具有抑制幽門螺桿菌增殖的作用[10]。慢性胃炎的病機變化常表現為寒熱錯雜，因此對于有胃熱表現的患者常用黃連、黃芩這一藥對清熱。如上所述，清熱藥具有一定的抗幽門螺桿菌感染的作用，說明幽門螺桿菌感染后會出現一些類似“熱性”的表現，如口苦、口干、口氣重等表現。因此，姚乃禮教授在治療慢性胃炎伴有幽門螺桿菌感染陽性時常加用黃連、黃芩這一藥對清熱燥濕解毒。

3.2基于關聯規律的處方組方規律分析 姚乃禮教授在治療慢性胃炎中核心藥物為茯苓、白術、甘草、太子參、莪術、浙貝母、黃連、法半夏、木香。該藥物主要為四君子湯合半夏瀉心湯化裁加減。四君子湯出自《圣濟總錄》，具有益氣健脾之功。《御纂醫宗金鑒》[11]有云：“蓋人之一生，以胃氣為本，胃氣旺則五臟受蔭，胃氣傷則百病叢生。……無論寒熱補瀉，先培中土。”半夏瀉心湯為《傷寒論》中寒熱平調、辛開苦降的代表方劑，姚教授在長期的臨床過程中發現慢性胃炎病程日久，反復發作往往形成寒熱錯雜之癥。現代研究表明，四君子湯[12-14]、半夏瀉心湯[15-16]在促進幽門螺桿菌轉陰、促進胃黏膜修復、縮短治療時間、改善患者癥狀方面效果顯著。慢性胃炎患者久病不愈，常伴有氣陰兩虛，故姚教授善用太子參換人參以滋補氣陰。呃逆、噯氣、打嗝、反酸等癥狀基本病機為胃氣上逆，半夏辛苦而溫，善能散結除痞，和胃降逆。藥理研究表明[17-18]，半夏具有抑制胃液分泌、抑制胃蛋白酶活性、促進胃腸蠕動、保護胃黏膜的作用。綜上所述，姚教授用四君子湯培補中土，輔以半夏瀉心湯平調寒熱，散結消痞，繼而達到藥氣四達的作用，慢性胃炎的治療往往獲效。

3.3基于熵聚類的處方組方規律分析 姚教授在治療慢性胃炎時發現，因慢性胃炎反復發作，許多患者存在焦慮抑郁情況,焦慮抑郁主要是由于肝氣郁結或肝郁化火引起。肝胃不和為慢性胃炎的基本病機，因此在治療慢性胃炎時適量加用疏肝類藥物往往具有事半功倍之效。本研究結果顯示，許多組合中包括柴胡、合歡花、香附、石菖蒲、郁金這些具有情緒調節作用的藥物。盧雁屏和張冬枚[19]對胃鏡下確診的慢性胃炎患者進行焦慮自評量表、抑郁自評量表評定，研究發現其焦慮抑郁情緒較為突出。陳紅和劉慧敏[20]對678例慢性胃炎患者抑郁及焦慮狀態分析發現，在年齡、性別、文化不同的情況下，慢性胃炎患者抑郁焦慮狀態具有差異性。韓貴民[21]在中醫疏肝法對慢性胃炎的治療價值分析與臨床研究中發現，采取中醫疏肝法治療組的有效率高于單純西醫治療組[94.5%(52/55)比81.8%(45/55)]。

綜上所述，姚乃禮教授治療慢性胃炎常以健脾和胃、化瘀通絡為法，用藥以平為期，寒溫并用，根據患者氣血陰陽虛實不同隨證加減，整體論治。通過中醫傳承輔助平臺系統對姚乃禮教授治療慢性胃炎用藥規律的研究，更加直觀地展示了藥物組合的多樣性、用藥的集中性以及治療慢性胃炎的規律，將為今后的科研及臨床在慢性胃炎研究方面提供有益的線索。