275例早產兒腦損傷的損傷類型和高危因素分析

張 軍，劉 娟，潘兆軍，胡金繪，武 榮，王 軍

(1.徐州醫科大學附屬醫院兒科,江蘇 徐州 221002； 2.揚州大學附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心,江蘇 淮安 223002)

早產兒腦損傷是指由于各種圍生期病理因素引起的早產兒不同程度的缺血和(或)出血性腦損害，可出現不同程度的腦損傷癥狀和體征，已成為早產兒死亡和引起神經系統后遺癥的主要病因[1]。早產兒腦損傷的影像學改變主要包括腦室內出血、腦實質出血、腦白質損傷、腦水腫、腦梗死等[1]，其中最常見的類型為腦室周圍-腦室內出血(periventricular intraventricular hemorrhage,PVH-IVH)和腦室周圍白質軟化(periventricular leukomalacia,PVL)[2]。PVH-IVH是出血性病變，通常引起腦積水和腦室周圍靜脈梗死等嚴重并發癥；而PVL為缺血性病變又分為局部PVL和彌漫性PVL(又稱為彌漫性白質損傷)，局部PVL的病理學改變主要是白質少突膠質細胞前體呈急性壞死，在后期逐漸形成多發小囊腔；彌漫性PVL病理特征主要是凋亡性死亡，囊腔改變很少會出現，兩者最終都會導致腦白質容量減少和髓鞘化受到損傷[3]。早產兒腦損傷的發生與早產兒中樞神經系統發育不成熟有密切關系，不僅僅是解剖生理學發育不成熟，還與神經生物學發育不成熟密切相關，但具體發病機制尚未明確，可能存在多種相關因素。國外研究發現，低胎齡、多胎妊娠、癥狀性低血糖、男性是早產兒腦損傷發生的危險因素[4]。

據WHO統計數據顯示，全球每年約有1 500萬例早產兒出生[5]。我國近年來隨著社會經濟的發展和二胎政策的全面放開，高齡產婦明顯增多，早產兒的發生率越來越高。隨著新生兒救治水平的不斷提高，早產兒的存活率明顯升高[6]，但遠期神經發育異常，如視、聽功能異常、認知功能障礙、腦性癱瘓等發生率也隨之上升，其中影響早產兒神經系統發育、引起神經系統后遺癥的主要原因是早產兒腦損傷[7]。因此，早期診斷早產兒腦損傷，及時干預，盡量減少后遺癥發生是新生兒科醫師迫切需要解決的問題。本研究主要探討早產兒腦損傷的類型、臨床特點及高危因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1—12月在揚州大學附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心住院治療的743例早產兒的臨床資料。入選標準：胎齡小于37周，生后12 h內入院；臨床資料完整。排除標準：排除先天畸形、遺傳代謝性疾病、高膽紅素腦病、中樞神經系統感染及低血糖腦病患兒。參照《早產兒腦損傷診斷與防治專家共識》[1]，根據有無腦損傷分為腦損傷組和非腦損傷組。本研究獲得揚州大學附屬淮安市婦幼保健院倫理委員會批準，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1頭顱B超檢查和磁共振成像檢查 入選患兒在生后24 h、7 d各行一次頭顱彩色多普勒超聲檢查，以后每周復查一次，直至出院。出院前行頭顱磁共振成像檢查。所有頭顱彩色多普勒超聲及磁共振成像檢查結果由兩名以上影像科醫師共同閱片得出，記錄檢查結果。有顱內出血、腦白質損傷、缺氧缺血性腦病、腦室旁出血性腦梗死和出血后腦積水統稱為腦損傷。

1.2.2觀察指標 觀察兩組患兒性別、胎齡(32周、32～34+6周、35～36+6周)、出生體重(<1 500 g、1 500～<2 500 g、≥2 500 g)、分娩方式(自然分娩、剖宮產)、窒息、胎膜早破、產前感染、妊娠期高血壓綜合征、胚胎數量(單胎妊娠、多胎妊娠)、宮內窘迫、糖尿病、使用肺泡表面活性物質、產前使用地塞米松、機械通氣時間(未行機械通氣、持續時間≤7 d、持續時間>7 d)、酸中毒、母親貧血方面的差異。

2 結 果

2.1一般情況 743例早產兒中男437例，女306例，胎齡34(32，35)周；出生體重900～4 150 g，平均(2 240±546) g，275例發生腦損傷，發生率為37.01%，其中PVH-IVH 165例(22.21%),PVL 57例(7.67%)；蛛網膜下腔出血36例(4.85%),缺氧缺血性腦病9例(1.21%),其他類型(腦積水6例、腦室旁出血性腦梗死2例)，發生率為1.08%。

2.2不同胎齡、體重早產兒腦損傷發生率比較 胎齡<32周、32～34+6周、35～36+6周的早產兒腦損傷發生率分別為52.08%(100/192)、33.64%(146/434)、24.79%(29/117)，各組比較差異有統計學意義(χ2=28.324，P<0.001)；出生體重<1 500 g、1 500 g～<2 500 g ≥2 500 g的早產兒腦損傷發生率分別為48.39%(30/62)、38.79%(166/428)、31.00%(79/253)，各組比較差異有統計學意義(χ2=7.652，P=0.022)。

2.3早產兒腦損傷高危因素的單因素分析 兩組患兒不同胎齡、出生體重、分娩方式、胚胎數量、酸中毒、機械通氣時間分布比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組性別、窒息、胎膜早破、產前感染、妊娠期高血壓綜合征、宮內窘迫、糖尿病、使用肺泡表面活性物質、產前使用地塞米松、母親貧血的比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.4早產兒腦損傷的多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的指標進行賦值，胎齡<32周=1,32～34+6周=2,35～36+6周=3；單胎妊娠=0，多胎妊娠=1,；自然分娩=0，剖宮產=1；機械通氣持續時間≤7 d=1，未使用呼吸機=2,>7 d=3，結果顯示，低胎齡是發生早產兒腦損傷的危險因素，自然分娩、單胎妊娠、低機械通氣持續時間則是早產兒腦損傷的保護因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組早產兒腦損傷高危因素的單因素比較 [例(%)]

表2 早產兒腦損傷高危因素的多因素Logistic分析

3 討 論

早產兒發育不成熟，腦血管自主調節功能差，圍生期各種病理因素導致早產兒局部腦組織出血/缺血，腦組織缺血再灌注損傷、炎癥及細胞因子產生增加，出現腦損傷[8]。其他回顧性研究中，導致早產兒腦損傷的常見危險因素包括胎膜早破、低出生體重、出生時窒息復蘇史、母親孕期感染、動脈導管未閉、壞死性小腸結腸炎、敗血癥等[9-10]。

本研究743例早產兒中，275例發生腦損傷，發生率為37.01%，與相關研究的報道相近[11-13]。其中PVH-IVH最為常見，發生率為22.21%，與張健等[14]報道相似，但PVL發生率較高，可能與納入樣本的胎齡結構差異有關。早產兒的胎齡、分娩方式、出生時體重、胚胎數量，以及生后應用機械通氣、酸中毒與早產兒腦損傷發生關系密切。本研究結果顯示胎齡、機械通氣時間是早產兒腦損傷的危險因素，自然分娩、單胎妊娠時早產兒腦損傷的保護因素。

低胎齡是目前早產兒腦損傷的公認危險因素。早產兒位于側腦室室管膜下的胚胎生發層基質毛細血管十分豐富，而且缺乏結締組織支撐，胎齡越小，越容易出現出血性腦損傷，好發PVH-IVH。此外，早產兒腦發育不成熟，終末供血區血液灌流量低，且少突膠質細胞發育不成熟[15]，而皮質下的動脈短穿支在生后才逐漸發育成熟。一旦發生缺氧缺血或灌注量降低，小胎齡兒更易發生缺血性腦改變，出現腦白質壞死。本研究單因素及多因素分析均表明，胎齡與早產兒腦損傷的發生密切相關，早產兒腦損傷發生率隨著胎齡的降低而逐漸升高。本研究中，多因素分析沒有找到出生體重與發生早產兒腦損傷兩者之間的相關性，其原因可能與樣本數量較少及未能將樣本體重分級進行進一步的細化有關，期待在后續研究中能進一步增加樣本量，找出不同出生體重的早產兒發生早產兒腦損傷的風險差異。

多胎妊娠時孕母更易出現前置胎盤、糖尿病等并發癥，胎兒發生畸形、宮內生長遲緩、死胎的風險隨著宮內胎兒數量的增加而增高[16]。其中發生死胎時，活胎血液可通過胎盤間的血管吻合支向泵向死胎，導致急性或慢性失血，存活胎可出現腦損傷甚至死亡[17]。本研究結果顯示，單胎妊娠、自然分娩是發生腦損傷的保護因素，其原因可能與自然分娩時規律宮縮和產道擠壓促進胎兒呼吸道內羊水排出，興奮呼吸中樞，減少窒息和肺部感染發生有關[18]。但不同的分娩方式是否會對早產神經發育產生影響目前尚無統一定論。還有一些學者提出經產道分娩會增加早產兒腦出血的發生率，其原因可能是產道分娩時早產兒的顱內壓升高導致出血，經產道分娩還會引起顱腦短暫性的缺氧缺血[19-20]。與此同時，早產兒的剖宮產是因為存在病理因素而選擇剖宮產，具有剖宮產指征，從而提高了存在難產、宮內窘迫、宮內感染等病理因素的早產兒分娩成功率，降低了死胎的發生率及宮內異常因素對早產兒的影響。采取哪種分娩方式對早產兒更實用，更能改善早產兒的預后，減輕腦損傷的發生，還需要進一步研究。

呼吸機通過增加進入肺泡的氣流來糾正缺氧和二氧化碳的潴留，但氣流增加可以直接傳導至顱內，引起顱內壓的波動，并且可以影響上腔靜脈血液回流，使血壓波動。早產兒腦血流存在自主調節功能發育不完善，血流直接沖擊腦血管壁可引起破裂出血。此外，低氧血癥、二氧化碳分壓波動、感染等均可進一步損傷早產兒腦血流調節功能，導致腦損傷[21]。已有證據表明，新生兒使用機械通氣后發生腦血流改變，增加腦損傷風險[22]。本研究結果顯示，機械通氣時間是發生早產兒腦損傷的影響因素，低通氣時間是早產兒發生腦損傷的保護因素，與Schushan-Eisen等[23]結論相符。

綜上所述，胎齡越小發生早產兒腦損傷的風險越大，自然分娩、單胎妊娠、減少機械通氣可降低早產兒腦損傷的發病率。因此，做好圍生期保健，避免非自然多胎妊娠，給予良好的保胎治療，盡可能延長胎齡，避免低體重兒的出生，嚴格掌握剖宮產和機械通氣指征可降低早產兒腦損傷的發生風險。此外，早產兒腦損傷無特異性臨床表現，影像學檢查是其重要的診斷依據，可早期發現各種類型的腦損傷，對于存在以上危險因素的早產兒應定期行影像學檢查，有利于盡早發現腦損傷，并對早產兒的預后和生存質量進行評估。