甲狀旁腺切除術治療尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進癥52例臨床觀察

端靚靚，劉 偉，施 杰，黃小抗，韓久懷，張 璟

(安徽醫科大學附屬安慶醫院腎內科，安徽 安慶 246001)

隨著現代血液凈化技術的發展，尿毒癥患者的長期生存率及生存質量均得到很大改善。但各種并發癥的出現仍成為困擾尿毒癥患者及臨床醫師的難題。繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是尿毒癥患者維持性透析治療后的常見并發癥之一，其引起的骨痛、皮膚瘙癢、睡眠困難等癥狀嚴重影響患者的生活，同時也增加了致殘率和心血管病死率[1]。在SHPT早期，尚可以通過限制飲食中磷攝入、應用磷結合劑、活性維生素D及其類似物以及擬鈣劑治療取得良好的療效，但隨著透析時間的延長，甲狀旁腺增生進展為結節性增生時藥物治療不再敏感，每年仍有1%～2%的嚴重SHPT患者需要行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)[2]。本研究主要回顧性分析PTX治療尿毒癥SHPT的臨床療效和術后并發癥。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年10月至2018年3月在安徽醫科大學附屬安慶醫院行PTX治療的SHPT 52例患者的臨床資料。其中男15例，女37例，年齡18～70歲，平均(43±13)歲。透析齡0.25～14年，平均(7.2±3.3)年，腹膜透析2例，血液透析50例。術前3個月應用骨化三醇沖擊治療的3例，應用西那卡塞治療的5例。所有患者均系初次接受頸部手術，1例患者曾行甲狀旁腺射頻消融治療。臨床表現為骨痛52例，肌腱斷裂1例，肌無力10例，骨骼畸形2例，皮膚瘙癢18例，失眠10例。所有患者符合手術指征。

1.2手術指征和禁忌證 手術指征[3]：①全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)持續>500 ng/L；②持續的高磷和(或)高鈣血癥，藥物治療無效；③骨化三醇及西那卡塞治療抵抗；④影像學證實至少有1枚甲狀旁腺增大，直徑超過1 cm，血流信號豐富；⑤臨床癥狀明顯，如難以忍受的皮膚瘙癢、骨痛、失眠等；⑥鈣化防御[4-5]。禁忌證：①晚期腫瘤患者預期生存壽命少于6月；②嚴重心肺功能不全，無法耐受全身麻醉及手術；③嚴重肝功能損害；④嚴重凝血功能異常。

1.3術前檢查及準備 術前常規行血常規、肝腎功能、iPTH、凝血常規檢查，行甲狀腺彩色多普勒超聲、頸部及胸部增強CT及99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描核素顯像確定甲狀旁腺位置，心電圖、心臟彩色多普勒超聲、肺功能檢查評定心肺功能能否耐受手術。血液透析患者術前一天常規行無肝素血液透析。腹膜透析患者行常規腹膜透析。

1.4手術方法 分為甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(17例)或甲狀旁腺全切除術(35例)兩種術式。甲狀旁腺全切除+前臂自體移植：全身麻醉后，取胸骨上窩兩指處橫行切一長約6 cm切口，逐層分離皮膚及皮下組織，并向下分離皮膚至胸骨上窩，向上分離至甲狀軟骨，沿頸前線切開頸前組織及頸前肌群至甲狀腺包膜，仔細在雙側甲狀腺外科包膜內游離出甲狀腺上下極，探查雙側甲狀腺窩，切除所有甲狀旁腺，同時行頸前中央區淋巴脂肪組織的完整切除。術后常規放置引流條。取體積最小，外觀相對正常的甲狀旁腺切成10枚直徑約1 mm小粒，分別種植于非動靜脈內瘺側肢體的前臂肱橈肌內。所有切除的甲狀旁腺按部位標記，送術中快速冰凍及術后常規病理組織學檢查。術中全程以喉返神經探測儀監測喉返神經。甲狀旁腺全切除術手術方法同甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術但不行前臂移植。

1.5術后處理 術后48 h內常規監測生命體征，床頭備氣管切開包，觀察切口引流量，注意有無飲水嗆咳、聲音嘶啞、窒息、口周麻木、四肢抽搐等現象的發生。術后72 h內每6～8小時監測血鈣、磷1次，隨后改為每日1次，術后常規靜脈泵鈣，根據監測的血總鈣值調整劑量，如血鈣>1.8 mmol/L時則逐漸停用靜脈補鈣。口服阿法骨化醇(南通華山藥業有限公司生產，批號：190111-14)1～1.5 μg/d，碳酸鈣(珠海經濟特區生物化學制藥廠生產，批號： 190505-09)2～4 g/d。血液透析患者術后1周行無肝素血液透析，使用1.75 mmol/L的高鈣透析液。腹膜透析患者常規行腹膜透析。

1.6療效判定標準 術后血iPTH<60 ng/L定義為手術成功[6]。術后血iPTH最低值>150 ng/L定義為持續性甲狀旁腺功能亢進。術后1周內iPTH<60 ng/L，隨后逐漸上升>150 ng/L定義為復發[7]。

1.7指標觀察 記錄并監測患者術前及術后不同時期(1 d、3 d、7 d、1個月、3個月)的血鈣、血磷、的變化；記錄并監測術前及術后不同時期( 1 d、1個月、3個月)的iPTH及堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的變化；觀察患者術后骨痛、失眠、皮膚瘙癢等臨床癥狀的緩解情況，以及術后并發癥、復發情況。

2 結 果

2.1手術療效 52例患者均順利完成甲狀旁腺切除術，圍手術期無死亡病例發生。49例患者手術成功，術后第1天iPTH<60 ng/L,手術成功率為94.23%，3例手術未成功。術后患者的骨痛、皮膚瘙癢、失眠、肌無力等癥狀不同程度的緩解。

2.2病理結果 手術共切除52例患者的甲狀旁腺192枚，切除4枚的患者41例(78.88%)，5枚4例(1.92%)，3枚2例(3.85%)，2枚1例(1.92%),6枚1例(1.92%),所有切除甲狀旁腺均提示增生樣改變，其中9例(17.31%)合并甲狀旁腺腺瘤形成。

2.3患者手術前后各項生化指標比較 手術前后血鈣、血磷、iPTH、ALP比較差異有統計學意義(P<0.05)，術后1 d、術后3 d、術后7 d、術后1個月、3個月的血鈣和血磷水平低于術前(P<0.05)，術后3 d、7 d的血鈣水平低于術后1 d(P<0.05),術后3 d、術后7 d、術后1個月、3個月的血磷水平低于術后1 d(P<0.05)；術后1 d、術后1個月、術后3個月的iPTH、ALP水平低于術前(P<0.05)。見表1。

表1 SHPT患者手術前后各項生化指標比較

SHPT：繼發性甲狀旁腺功能亢進；iPTH：全段甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶；a與術前比較，P<0.05；b與術后1 d比較，P<0.05；-：該時間內未進行相關檢查

2.4術后并發癥和復發情況 術后無患者出現喉返神經損傷、窒息、血腫。39例患者出現低鈣血癥，經積極靜脈泵鈣、口服碳酸鈣、阿法骨化醇治療，均未出現抽搐、口周麻木、腹痛、內瘺閉塞等癥狀。52例患者術后隨訪6～24個月，平均隨訪(16±5)個月，隨訪期間無死亡及復發病例。

3 討 論

目前我國45歲以上成年人慢性腎臟病發病率達10.8%[8]，根據中華醫學會腎臟病年會報告，到2015年我國行維持性透析的終末期腎病患者數量達到44.67萬人[9]。慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂是慢性腎臟病的常見并發癥之一，慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂患者不僅可以表現為SHPT，還可以引起骨礦化、骨容量、骨線性生長等異常，以及導致心血管、軟組織的鈣化。然而在我國基層醫院由于缺乏對慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂的認識，透析患者普遍存在高磷、高鈣血癥。國際透析預后和實踐模式研究數據顯示，我國59%的規律血液透析患者存在高磷血癥[10]。研究發現[11]，慢性腎臟病3期即開始出現磷潴留，而高磷血癥是導致SHPT的重要因素，其發病機制包括抑制klotho蛋白的表達；直接刺激甲狀旁腺細胞過度的增殖及分泌甲狀旁腺激素；導致成纖維細胞生長因子23合成增多，抑制腎臟生成1-α羥化酶，使血鈣降低進一步刺激甲狀旁腺細胞的分泌。同時，低鈣血癥、活性維生素D水平降低、維生素D受體及鈣敏感受體表達下降等均可促進甲狀旁腺激素的分泌與合成。近年來，鈣敏感受體激動劑西那卡塞的應用對于治療SHPT取得了良好的療效。西那卡塞通常被認為是“藥物性甲狀旁腺切除術”，其作用機制在于體內發生變構，與甲狀旁腺細胞膜表面的鈣敏感受體結合，模擬高鈣環境，“欺騙”甲狀旁腺，從而抑制甲狀旁腺激素分泌和甲狀旁腺細胞增殖。西那卡塞不僅可以糾正高鈣、高磷血癥，降低甲狀旁腺激素水平，也可使很多患者免于接受PTX，降低手術比例。但因價格昂貴，限制了其在基層醫院的廣泛使用。有研究發現，無論從療效/收益比還是控制甲狀旁腺激素和ALP方面分析，外科手術治療均優于西那卡塞[12-13]。

從20世紀70年代至今PTX開展已有50余年，國內外多項研究均認為PTX能迅速改善SHPT患者骨痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀并糾正高磷血癥、降低甲狀旁腺激素水平[14-15]。近年來文獻報道PTX還能降低透析患者的心腦血管病死率[16]。常用的手術方式包括甲狀旁腺次全切除術、甲狀旁腺全切除術、甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術。3種術式均能有效緩解尿毒癥SHPT的臨床癥狀、改善鈣磷代謝紊亂。但究竟何種術式能使患者獲得最大收益，目前仍缺乏前瞻性的多中心大樣本隨機對照試驗。甲狀旁腺次全切除是最早開展的手術方式，創傷小、手術時間短、術后低鈣血癥發生率低，但復發率高，復發后因解剖結構的改變，再次手術困難，且增加了醫源性喉返神經損傷的風險，目前已很少采取此種術式。甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術的優點在于不僅能獲得良好的手術效果，而且術后頑固性低鈣血癥發生率低，術后復發僅需局麻下切除移植物，較再次頸部探查明顯減少了并發癥的發生。既往研究認為甲狀旁腺全切除術易發生頑固性低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能低下，但目前的研究發現大部分低鈣血癥是暫時性的，經積極補充鈣劑和維生素D后均能糾正[15]，也極少有患者出現永久性甲狀旁腺功能低下。一些臨床實踐也發現甲狀旁腺全切除術后大部分患者都可測出甲狀旁腺激素，推測可能原因有兩種：①胚胎發育移行過程中留有異位的甲狀旁腺；②術中遺留的少量甲狀旁腺細胞小巢在尿毒癥的體內環境長期刺激下發生了增生[17]。慢性腎臟病患者iPTH體內半衰期為4 min，術后15 min 其水平即可下降50%以上，隨之高鈣、高磷血癥得到緩解。本研究結果顯示，所有患者術后第1天iPTH顯著下降，術后1個月、3個月iPTH均維持在較低水平，與術前比較差異有統計學意義(P<0.05)。所有患者血磷術后第1天下降明顯，至術后3個月緩慢上升，術后所有患者骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、失眠等癥狀都得到不同程度緩解。49例患者術后 1 d甲狀旁腺激素<60 μg/L，手術成功率為94.23%，術后持續性甲狀旁腺功能亢進3例，3例患者均為行甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術，分析其可能的原因：異位甲狀旁腺，如胸腺內或甲狀腺內；額外的甲狀旁腺。研究發現有2%～12.5%的人存在超過4枚甲狀旁腺[18]。本研究中1例持續性甲狀旁腺功能亢進患者，術中切除6枚甲狀旁腺樣組織，快速病理提示均為甲狀旁腺，但術后病理證實僅2枚為增生的甲狀旁腺。如何在術中定位甲狀旁腺成為近年來研究的熱點，張麗娜等[19]報道行術中iPTH監測能提示甲狀旁腺是否切除徹底，術后20 min iPTH下降超過88.9%即提示甲狀旁腺切除完全。馮嘉麟等[20]報道在99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發射型計算機斷層顯像引導下行PTX，以更好地定位額外及異位的甲狀旁腺，大大縮短手術時間，同時提高手術成功率。陳雋等[21]研究認為術中利用納米碳負顯像可將甲狀旁腺與周圍組織區分開來，繼而使用99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發射型計算機斷層顯像進行功能性辨別定位，對于提高甲狀旁腺定位的成功率和準確率有重要意義。鑒于甲狀旁腺數目、位置的不確定性，術前的定位顯得極其重要。目前主要的術前定位方法有彩色多普勒超聲、99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描核素顯像、增強CT掃描等，本組研究中所有患者術前常規行上述3項檢查，Lee等[22]對109例SHPT患者采取上述3項檢查進行術前定位，發現3種方法聯合使用的靈敏度高達95.4%[16]。本研究中，52例患者平均隨訪時間(16±5)個月，無一例患者復發，考慮與樣本量小，隨訪時間短有關。本組患者術后無一例發生喉返神經損傷，考慮與所有患者均為初次頸部手術，術中全程使用喉返神經探測儀監測喉返神經，且手術醫師基本固定，均為經驗豐富的熟悉頸部解剖的外科醫師有關。文獻報道，經驗豐富的外科醫師手術后患者永久性喉返神經損傷的發生率低于1%[23]。

低鈣血癥是PTX后最常見的并發癥，也是手術成功的標志，術前低鈣血癥、高水平的ALP、甲狀旁腺激素都系其發生的危險因素[24]。術后iPTH水平下降，破骨細胞活性降低，大量鈣沉積于骨組織，再加上腸道吸收鈣減少，導致低鈣血癥的發生。文獻報道成功PTX后低鈣血癥的發生率可達到97%，但有癥狀的占1/3～1/2[24]。低鈣血癥臨床表現各異，可以表現為口周麻木、手足搐搦、腹痛、腹瀉等，甚至可以引起肌肉痙攣致骨折、血壓降低致動靜脈內瘺閉塞。本研究中39例患者術后發生低鈣血癥，低鈣血癥發生率低于上述文獻報道，經積極靜脈補鈣，口服阿法骨化醇、高鈣血液透析等治療，無患者出現明顯的臨床癥狀，術后3個月49例患者(94.23%)血鈣達到指南建議的范圍。

ALP系反映骨代謝的指標，血清中的ALP主要來源于肝臟和骨骼，本組患者術后3個月ALP下降明顯，與術前相比差異有統計學差異意義(P<0.05)。因本研究已排除肝臟疾病、骨骼疾病的患者，故說明ALP下降與骨的髙轉運狀態逐漸停止有關，而血鈣、血磷、ALP和iPTH的動態變化間接反映出術后骨代謝趨于正常。但限于醫院條件未能檢測骨特異性ALP。多項研究表明骨特異性ALP是反映骨形成狀況與成骨細胞活性的重要指標[25-27]。另有研究認為，與總ALP相比，骨特異性ALP與透析患者死亡率的相關性更強[28]。

綜上所述，PTX治療尿毒癥SHPT癥安全、有效，能明顯緩解患者的臨床癥狀，改善鈣磷代謝紊亂，迅速降低iPTH水平。