腦鈉肽與肺動脈高壓的關(guān)系及在肺動脈高壓診斷中的臨床價值

張艷敏，龐桂芬，楊林贏，陳文麗

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 承德 067000)

急性肺栓塞是以來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或分支為發(fā)病原因的臨床綜合征。肺循環(huán)功能障礙的主要原因?yàn)榻馄蕦W(xué)阻塞和縮血管物質(zhì)釋放增加等，主要表現(xiàn)為肺動脈阻力增加，動脈順應(yīng)性下降，肺動脈高壓[1]。國內(nèi)研究表明肺動脈高壓為急性肺栓塞患者發(fā)生不良事件(休克、心肺復(fù)蘇、死亡等)的危險因素[2]。超聲心動圖目前常用來診斷肺動脈高壓，然而超聲心動圖的大規(guī)模應(yīng)用不符合經(jīng)濟(jì)成本效益，且在解釋結(jié)果時可能因觀察者不同而產(chǎn)生一定的差異。腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心室肌細(xì)胞在心室容量過大及心室壁張力增加時釋放的一種神經(jīng)激素。研究發(fā)現(xiàn)，在急性肺栓塞患者中隨著肺動脈壓的升高，血漿BNP水平也會升高[3]。對急性肺栓塞患者，BNP水平升高可預(yù)測不良后果，包括死亡、心肺復(fù)蘇和機(jī)械通氣、溶栓、右心功能不全[4-6]，在少數(shù)嚴(yán)重肺動脈高壓患者中，BNP已被用作評估肺動脈血栓內(nèi)膜切除術(shù)療效的標(biāo)志物[7]。目前國內(nèi)關(guān)于BNP和肺動脈高壓關(guān)系的研究較少。本研究主要評估BNP與肺動脈高壓的關(guān)系，以及BNP在診斷肺動脈高壓方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年3月至2016年 8月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管介入科、心內(nèi)科及呼吸科住院的經(jīng)CT肺動脈造影確診的 74例肺栓塞患者的臨床資料，其中男29例、女45例，年齡30～88歲，平均(62±13)歲；診斷延遲時間(發(fā)病到確診)10(5，15)d。納入標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)2015年急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②疑似肺栓塞，無CT肺動脈造影驗(yàn)證；③合并慢性心肺疾病；④合并慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；⑤再發(fā)肺栓塞者。

1.2方法 采用心臟超聲估測肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure,PASP)，PASP=4V2+RAP(V：三尖瓣最大反流速度m/s，RAP：右心房壓)，根據(jù)PASP分為有肺動脈高壓組(PASP≥30 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)和無肺動脈高壓組(<30 mmHg)。分析因素包含一般情況(性別、年齡、診斷延遲時間)，臨床表現(xiàn)(胸痛、咯血、呼吸困難、心率、呼吸頻率)，輔助檢查[BNP>100 ng/L比例、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、S1Q3T3、Tv1-v4倒置、右束支傳導(dǎo)阻滯(right bundle branch block，RBBB)]。S1Q3T是指心電圖Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波加深，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q波及T波倒置。BNP測定采用免疫熒光法，儀器為德國Alere Triage MeterPro型熒光免疫分析儀，試劑盒為儀器配套專用試劑，BNP正常參考值0～100 ng/L。cTnT測定采用免疫膠體金法，儀器為瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas h 232檢測儀，試劑為原廠試劑盒，cTnT≥0.04 μg/L為陽性，cTnT<0.04 μg/L為陰性。

2 結(jié) 果

2.1一般情況和臨床表現(xiàn) 74例急性肺栓塞患者中有肺動脈高壓者38例(51.4%)，無肺動脈高壓者36例(48.6%)。有肺動脈高壓組和無肺動脈高壓組患者一般情況和臨床表現(xiàn)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2輔助檢查 有肺動脈高壓組BNP>100 ng/L比例高于無肺動脈高壓組(P<0.05)，PaO2、PaCO2低于無肺動脈高壓組(P<0.05)，兩組cTnT陽性、S1Q3T3、Tv1-v4倒置、RBBB率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般情況和臨床表現(xiàn)比較

a為t值，b校正χ2值

表2 兩組患者輔助檢查情況比較

BNP:腦鈉肽；cTnT：心肌肌鈣蛋白T；PaO2：動脈血氧分壓；PaCO2：動脈血二氧化碳分壓；RBBB：右束支傳導(dǎo)阻滯；a為t值，b校正χ2值；1 mmHg=0.133 kPa

2.3影響肺動脈高壓的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BNP>100 ng/L是影響肺動脈高壓的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響肺動脈高壓的多因素Logistic回歸分析

BNP:腦鈉肽；PaO2：動脈血氧分壓；PaCO2：動脈血二氧化碳分壓

2.4BNP對肺動脈高壓的診斷價值 BNP診斷肺動脈高壓的ROC曲線下面積為0.905(95%CI0.837～0.973)，最佳臨界值為112 ng/L，靈敏度為76.3%，特異度為91.7%。見圖1。

圖1 BNP診斷肺動脈高壓的ROC曲線

3 討 論

肺栓塞時因血栓阻塞肺動脈會導(dǎo)致肺血管床減少及縮血管物質(zhì)釋放增加，從而增加肺毛細(xì)血管血流阻力，導(dǎo)致肺內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生高血壓，即肺動脈高壓。肺栓塞急性期可導(dǎo)致肺動脈高壓，慢性期可并發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，有研究顯示在急性肺栓塞發(fā)生后2年內(nèi)會有約3.8%的患者發(fā)展成為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[8]。肺動脈高壓是一個血流動力學(xué)概念，診斷標(biāo)準(zhǔn)為海平面靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查肺動脈平均壓≥30 mmHg。心臟超聲是目前篩查肺動脈高壓最重要的無創(chuàng)性檢查方法。因我院尚未常規(guī)開展右心導(dǎo)管檢查，故以心臟超聲標(biāo)準(zhǔn)診斷肺動脈高壓。心臟超聲除診斷肺動脈高壓外，在肺動脈高壓診斷中的重要價值還在于評估肺動脈高壓嚴(yán)重程度及預(yù)后、協(xié)助病因診斷(如發(fā)現(xiàn)心內(nèi)及大血管畸形，排除左心病變所致的被動性肺動脈壓力升高)。2010年中國肺高血壓診治指南[9]提出心臟超聲提示肺動脈高壓的征象有三尖瓣反流速度增加，肺動脈瓣反流速度增加，右心室射血到肺動脈加速時間縮短，右心房室擴(kuò)大，室間隔形狀和功能異常，右心室壁增厚及主肺動脈擴(kuò)張等。正是基于心臟超聲的上述優(yōu)勢，目前國內(nèi)研究多以心臟超聲估測的PASP≥30 mmHg為標(biāo)準(zhǔn)定義肺動脈高壓[3]。

目前研究發(fā)現(xiàn)BNP、N端BNP前體、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6及肌鈣蛋白I等與急慢性肺栓塞患者肺動脈高壓相關(guān)[10-15]，D-二聚體、PaO2及PaCO2與肺栓塞患者肺動脈高壓相關(guān)[16-17]。BNP主要在心室肌細(xì)胞合成，通過利尿、利鈉及擴(kuò)血管等作用改善心室肌細(xì)胞的過度舒張，BNP的水平與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)。BNP是臨床應(yīng)用最多的心力衰竭生物標(biāo)志物，已被寫入國內(nèi)外的心力衰竭診治指南[18-19]。近年來在慢性高原病、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化及肺栓塞等呼吸系統(tǒng)疾病中研究發(fā)現(xiàn)BNP與肺動脈高壓相關(guān)[20-23]，BNP在肺動脈高壓病情嚴(yán)重程度評估和預(yù)后預(yù)測方面有重要的應(yīng)用價值[9，24]。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，有肺動脈高壓組BNP>100 ng/L比例高于無肺動脈高壓組(P<0.05)，PaO2、PaCO2低于無肺動脈高壓組(P<0.05)，說明有肺動脈高壓患者的心功能指標(biāo)較無肺動脈高壓者差，與梁芳和王在義[17]的研究結(jié)果一致。本研究多因素回歸分析顯示，急性肺栓塞患者并發(fā)肺動脈高壓的影響因素為BNP>100 ng/L，說明BNP水平上升可能會增大急性肺栓塞患者合并肺動脈高壓的概率。ROC曲線顯示，BNP診斷肺動脈高壓最佳臨界值(112 ng/L)接近正常值高限(100 ng/L)。表明有肺動脈高壓者病情較為嚴(yán)重，且心肺功能比無肺動脈高壓者差，臨床醫(yī)師需重視；BNP>100 ng/L時預(yù)測急性肺栓塞患者可能并發(fā)肺動脈高壓。既往國內(nèi)兩個大樣本多中心的研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓不僅可以作為急性肺栓塞患者發(fā)生近期臨床不良事件的預(yù)測指標(biāo)[25]，還可以作為遠(yuǎn)期預(yù)后不良(如肺栓塞復(fù)發(fā)、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、死亡)的預(yù)測指標(biāo)[26]，在急性肺栓塞患者預(yù)后評價中發(fā)揮重要作用，但因其檢測依賴心臟超聲及右心導(dǎo)管檢查，故在尚未開展上述檢查的基層醫(yī)院應(yīng)用受限。血漿BNP可以作為預(yù)測肺動脈高壓發(fā)生的獨(dú)立指標(biāo)，加之檢測快捷及時方便，在基層醫(yī)院可以開展，可能成為除肺動脈壓外評價急性肺栓塞患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。肌鈣蛋白同樣作為心臟標(biāo)志物，本研究未發(fā)現(xiàn)其與肺動脈高壓發(fā)生相關(guān)，這與胡灼君等[11]的研究不相符，分析原因可能為本研究所檢測的cTnT結(jié)果為定性結(jié)果，而胡灼君等[11]的研究所檢測的cTnI結(jié)果為定量結(jié)果。

同時，本研究也存在不足之處：①非前瞻性隨機(jī)對照研究，有回顧性分析的缺點(diǎn)。②本研究肺動脈壓數(shù)值經(jīng)心臟超聲估測得到，而非經(jīng)右心導(dǎo)管檢查測定，故無法精準(zhǔn)地對肺動脈壓和BNP相關(guān)性評估。心臟超聲在肺動脈高壓中的診斷價值存在局限性，因?yàn)楣罍y的PASP往往比右心導(dǎo)管測量值高10 mmHg 以上，部分患者有可能被低估，且至今缺乏肺動脈高壓的界值等。③未對患者隨訪，無法動態(tài)監(jiān)測患者肺動脈壓與BNP改變，故BNP是否可以預(yù)測急性肺栓塞患者遠(yuǎn)期并發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，急性肺栓塞合并肺動脈高壓者病情重，且心肺功能較差，需及時診療。若臨床急性肺栓塞患者血清BNP水平升高則可能預(yù)示發(fā)生肺動脈高壓，這適用于沒有開展右心導(dǎo)管監(jiān)測與心臟超聲的基層醫(yī)院，進(jìn)而對患者盡心合理治療，避免慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)生，改善預(yù)后。