腸道菌群與衰老相關疾病關系的研究進展

李娜麗，閆俊卿，魏錦，王懷禎

我國人口老齡化日益嚴重，《“十三五”國家老齡事業發展和養老體系建設規劃》［1］的通知中指出，預計到2020年，全國60歲以上老年人口將增加到2.55億人左右，占總人口比重提升到17.8%左右；獨居和空巢老年人將增加到1.18億人左右。老齡問題將為中國經濟發展帶來新的困難，如何讓老年人健康、有質量的生存，是醫學面臨的一個重要議題。

諾貝爾醫學獎得主梅契尼科夫指出，人的健康尤其是衰老與腸道菌群有關［2］。人體腸道內棲息著1 000～1 500種細菌種類，而在每個人體內大概有150種，包括細菌、古細菌、病毒及單細胞的真核生物，總數接近于1014個，大部分定植于人體結腸內，是人體最龐大和最重要的微生態系統［2］。正常情況下成人菌群重量約1 kg，編碼330萬個特異基因，是人類基因組編碼總數的150倍，又被稱為人類的“第二個基因組”［3-4］。腸道菌群的組成影響著人體的生理功能（如消化吸收）、藥物療效、疾病發生及免疫功能。腸道菌群共有3組：（1）腸道共生菌，包括厚壁菌門、擬桿菌科、真桿菌科、雙歧桿菌、乳酸桿菌等，可促進維生素的合成、幫助消化、刺激人體免疫功能、抑制病原微生物，維護人體健康；（2）包括埃希菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬，可促進蛋白質降解為氨氣（NH3）、硫化氫（H2S）、胺類、酚類，這些作為毒性產物，可導致老化；（3）引起感染的病原體［4］。在健康成人體內的細菌主要是厚壁菌門、擬桿菌門，占到細菌總數的80%～90%，代表性的細菌包括變形菌屬、梭形桿菌、藍藻細菌、放線菌屬、疣微球菌［3］。

本研究價值：

（1）本文從老年人群腸道菌群變化的影響因素、變化的特點、與腸道菌群變化相關的疾病譜及可能的致病機制幾方面進行綜合闡述，為老年慢性病的臨床研究及干預提供了思路；（2）目前國內關于腸道菌群與老年慢性病相關的臨床研究較少，本文系統總結了衰老相關疾病與腸道菌群的關系，旨在為臨床研究做好基礎工作。

1 老年人腸道菌群的變化

1.1 影響老年人腸道菌群變化的因素 成人腸道菌群相對穩定，隨著年齡增長，腸道菌群發生變化。腸道菌群發生變化的原因目前尚未完全明確，考慮與胃腸道的生理變化及飲食方式、免疫功能的持續下降有關［3，5-8］。

老年人消化道生理狀態發生改變，如牙齒受損、咀嚼功能下降、胃腸動力功能障礙、唾液分泌減少、胃酸分泌減少、腸道神經系統發生退行性改變、增齡相關的胃腸道疾病（如腸道慢傳輸型便秘及憩室病、萎縮性胃炎等）會影響腸道菌群組成及功能［9-12］，并可能最終增加感染性疾病的易感性。

目前認為影響腸道菌群組成的主要因素是飲食和生活方式、居住環境［3，7-8，11，13-14］。在不同動物模型中進行飲食熱量限制，結果發現這種限制熱量的飲食改變了腸道微生物群，顯著增加了益生菌，減少了條件致病菌，也降低了腸道中脂多糖和抗原負荷，促進抗炎作用［15］。且有研究證實，素食者的腸道菌群不同于以高動物蛋白飲食為特點的人群［13］。此外住院老年患者腸外營養、腸內人工營養及住院期間飲食習慣改變均會導致腸道菌群變化［11］。MUELLER等［14］比較了在歐洲不同國家，包括意大利、德國、瑞典、法國人群的橫斷面研究，發現不同年齡組腸道菌群組成不同，而且不同國家間也存在差異，并得出地理因素也是腸道菌群變化的一個重要推動力。也有研究比較了城市與農村人口、居住在社區及養老院的老年人口腸道菌群，發現其也有不同［7］。

此外，老年人由于并存疾病的原因及應用多種藥物，尤其是應用抗生素、非甾體抗炎藥（NSAIDs）等，會出現厚壁菌門細菌數量下降，而擬桿菌門細菌增加的現象，于此同時，產生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌群ⅩⅣ的細菌減少，包括瘤胃球菌屬、羅斯菌屬［11］。在老年2型糖尿病人群中，厚壁菌門的普拉梭菌屬、柔嫩梭菌屬、腸道真桿菌屬較健康老年人少［15］。

1.2 老年人腸道菌群變化的特點 老年人腸道菌群變化主要是腸道菌群多樣性的改變，多項研究發現，厚壁菌門的梭狀芽孢菌、普拉梭菌及雙歧桿菌、放線菌數量下降，而變形桿菌，如腸桿菌科數量的增加；厚壁菌門/擬桿菌門比值（F/B）下降，并伴有菌群代謝產物短鏈脂肪酸水平的下降［3，5-8，16-18］；糖酵解細菌的下降及蛋白分解細菌的增多［19］。

在機體老齡化過程中，腸道菌群變化在不同國家的研究均有其特殊性［3，5-6，10，20-23］。著名的愛爾蘭人類微生物組計劃——ELDERMET中對161位65歲以上老年人與9位年輕人的糞便菌群進行對照，結果發現，在老年人群中擬桿菌門占57%，而厚壁菌門占40%；但在年輕人中厚壁菌門占51%，擬桿菌門占41%。老年人抗生素的使用會使擬桿菌門增加，而厚壁菌門、放線菌、變形菌下降［5，10］。在中國江蘇省進行的一項超過1 000人、年齡分布3～100歲的健康中國人腸道菌群的橫斷面研究顯示，健康老年人與健康年輕人菌群分布相似，并指出腸道菌群的變化主要發生在20歲之前［19］。同樣的，比亞吉在2010年發表的研究中，也指出年輕人群與老年人群的腸道菌群組成基本相似，而且腸道菌群多樣性也無差異。但在百歲以上老年人群中腸道菌群有明顯的不同，腸道菌群多樣性下降，腸道中致病菌群增加，而厚壁菌門中產丁酸鹽的梭菌屬ⅩⅣ、梭菌屬Ⅳ水平下降，尤其是普拉梭菌的減少，會減弱腸道的抗炎作用［20］。而在另一篇對中國廣西巴馬長壽村老年人腸道菌群的研究中，發現百歲以上的老年人相比85～89歲的老年人，腸道菌群更具有多樣性，厚壁菌門中產丁酸鹽的梭菌屬ⅩⅣ水平增加，但梭菌屬Ⅳ水平下降，與其他研究一樣擬桿菌水平是增加的［23］。究其原因可能與研究入選的人群年齡范疇及其生活方式和飲食習慣的差異有關，也不排除與使用不同的檢測方法有關。

根據目前現有的研究方法，還不能解釋老年人群中腸道菌群是何時及如何發生改變。有研究提出，腸道菌群的衰老在人體75～80歲［22］，這是一個漸進的過程，與個體生理衰退有關，尤其是生活方式、飲食習慣是腸道菌群改變的重要推動力［3］。

2 腸道菌群與衰老相關疾病的致病機制

不同個體間腸道菌群組成變異性較大，但對個體而言，腸道菌群是相對穩定的。任何破壞腸道菌群平衡的情況均會導致疾病，腸道微生物與免疫系統、代謝系統及神經系統、心血管系統等多種老年慢性病有強相關性［3，7-8，24-27］，詳見表 1。

2.1 腸道菌群代謝產物及其生理作用 腸道菌群代謝產物主要是短鏈脂肪酸（SCFAs），在人體其主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是由不能被消化酶分解的膳食纖維、抗性淀粉、低聚糖等由結腸細菌發酵而來［28-29］。在腸道中相對多見的是乙酸，多數腸道細菌均可產生［28-29］；丁酸主要是由擬桿菌屬及一些厚壁菌門細菌生成，如瘤胃球菌、真桿菌、丁酸弧菌、及普拉梭菌、羅斯菌［29］；其均屬于梭狀芽孢桿菌屬，厚壁菌門［12，27-30］。

SCFAs具有重要生理功能：其是腸上皮細胞的主要能量來源，可調節基因表達、增殖、分化及凋亡；能促進腸道黏液的生成，維持腸道黏膜屏障功能；改善腸黏膜血流、調節腸道離子吸收、影響腸道自主神經、改善腸道蠕動、促進胃腸肽激素（胰高血糖素樣肽-1、多肽YY）的分泌，并具有抗炎活性［28-29］。

SCFAs通過3條途徑發揮作用：其一是可直接被腸上皮細胞吸收利用或吸收入血與免疫細胞、腎平滑肌細胞、腦細胞及脂肪組織等的G蛋白結合受體（GPR）結合，其中主要的受體是GPR41、GPR43、GPR109a，進一步激活RAS蛋白、蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、細胞外調節蛋白激酶（ERK）信號傳導通路，可調節免疫及炎性因子，如SCFAs可抑制白介素（IL）-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉錄因子κB（NF-κB），增加巨噬細胞中IL-10的生成。SCFAs可增加飽腹感，促進脂肪分解與合成。其二是SCFAs可在細胞內轉換為乙酰輔酶A，并進入檸檬酸循環，乙酰輔酶A是能量轉換的中間形式，其可使細胞中三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）水平升高，這種變化可進一步激活mTOR信號通路，從而達到調節T細胞活性，促進T細胞的增殖、分化為效應細胞輔助性T細胞（Th）1、Th17及FoxP3+輔助T細胞，同時也促進IL-10的生成［28-29］，而不促進炎性細胞的生成。其三是SCFAs有組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑活性。HDAC增加基因及蛋白質中組蛋白及其他蛋白組分的乙酰化［29］。在直腸癌、胃癌患者中，其HDAC表達明顯高于正常人。

表1 腸道菌群與衰老相關疾病Table 1 Gut microbiota and aging-related diseases

2.2 腸道菌群代謝產物致病機制 目前關于腸道菌群導致老年慢性病的病因研究主要是腸道微生物代謝產物及其導致的體內慢性炎性反應，而慢性低水平的炎性狀態是一個廣泛與年齡相關疾病的病因［6-8，12，27-29］。

老年人群由于產丁酸鹽的厚壁菌門細菌減少，使得SCFAs水平下降，影響腸道黏膜完整性，而產內毒素或脂多糖的擬桿菌門增加，使得內毒素吸收增加，內毒素血癥會激活NF-κB，進而導致慢性炎癥。特別是在克羅恩病和潰瘍性結腸炎中，普拉梭菌明顯減少，而侵襲性大腸埃希菌明顯增加［31］。NF-κB是一個關鍵性致病因子，其被腸道Toll樣受體（TLR）配體激活，誘導基因突變、抑制細胞凋亡、刺激血管生成及細胞增殖介導腫瘤生長，這是老年人群直腸癌發病的一個機制［10］。代謝性內毒素血癥也已被確定是引起胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征的明確原因，而這些疾病在老年人群中非常普遍［12］。

此外內毒素吸收入血，引發全身炎癥反應的同時，也會激活大腦小膠質細胞，促進神經炎性反應、神經元凋亡及β淀粉沉積；同時也有與變形桿菌門呈正相關的IL-6、IL-8參與的炎性反應，引發帕金森病及阿爾茲海默病。低水平的慢性炎性反應是神經退行性病變及血管疾病的共同特征［30］。

老年人普遍存在肌少癥。在住院的老年患者中肌少癥發生率可達35%［32］。腸道菌群對骨骼肌功能的影響最重要的遞質是SCFAs，其主要的作用靶點是骨骼肌線粒體。SCFAs進入血液后被骨骼肌細胞吸收，然后其作為游離脂肪酸受體，調節糖的吸收與代謝及改善胰島素敏感性。SCFAs所涉及的線粒體可決定能量產生的效率、氧化還原平衡及炎癥級聯反應的激活等，進而決定肌肉結構及功能［26］。老年人群SCFAs水平下降，從而影響骨骼肌線粒體產能。此外老年人群中產丁酸鹽細菌減少，使得組蛋白HDAC活性增加，加速了細胞凋亡及肌肉蛋白的分解代謝［33］。

綜上所述，腸道菌群是與人體共生的最大的微生物群，其對人體的影響是目前研究的熱點。圍繞著腸道菌群對衰老相關疾病的改善，人們對飲食、運動、補充腸道益生菌、益生元的研究越來越多，越來越深入透徹。腸道菌群對人體各種年齡相關疾病等的影響，目前研究僅是冰山一角，今后的研究與探索仍舊任重道遠。