復方丹參滴丸聯合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化的療效研究

曹端華，王婷婷，閆海燕，韓敬哲，郗紅艷

動脈粥樣硬化作為全身性血管疾病，是導致腦梗死、冠心病等心腦血管疾病發生、發展的重要因素［1］。動脈粥樣硬化發生范圍廣泛，易累及全身動脈，尤其好發于大、中動脈或彎曲動脈凸面位置，頸動脈粥樣硬化（CAS）是全身動脈粥樣硬化的局部表現，多發于頸總動脈分叉處［2-3］。CAS主要臨床表現為雙側頸總動脈及頸內外動脈血管壁發生硬化、內皮功能異常、內膜下脂質堆積形成粥樣斑塊，最終導致血管腔狹窄［4］。CAS斑塊是誘發缺血性腦血管疾病的獨立危險因素，隨著生活水平的提高、飲食結構的變化及人口老齡化加速，CAS斑塊的發生率逐漸升高，嚴重影響人類的生命健康［5］。血脂、炎性因子水平異常及血管內皮功能紊亂是導致CAS斑塊形成的常見因素，其中炎性反應貫穿斑塊的形成、發展及破裂的全過程［6］。正五聚蛋白3（PTX3）是新發現的炎性遞質，對于CAS的發生、發展具有重要意義，是目前研究熱點之一［7］。CAS的治療原則為調節血脂代謝水平、血管內皮生長因子、炎性遞質的釋放及穩定斑塊［1］，目前臨床常用的是阿托伐他汀對于防治CAS療效確切，但是并不適用于所有患者。中醫藥對于心腦血管疾病的治療歷史悠久，復方丹參滴丸能夠理氣止痛、活血化瘀，調節血脂代謝［8-9］。臨床上對于兩種藥物聯合應用治療CAS的研究并不是很深入，本研究聯合應用兩種藥物治療CAS，通過觀察治療前后PTX3、血脂、血管內皮功能、頸動脈彩色多普勒超聲指標的變化，為臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年3月—2018年2月哈勵遜國際和平醫院門診和住院部收治的CAS患者156例為研究對象。CAS的診斷標準參考《內科學》中的相關標準［10］，并經頸動脈彩色多普勒超聲確診。納入標準：（1）頸動脈內膜中層厚度（IMT）不低于1.3 mm，內膜出現不同程度的增厚；（2）患者基本資料齊全，配合度高；（3）患者及其家屬知曉本研究的目的，簽署知情同意書。排除標準：（1）合并免疫系統及血液系統疾病；（2）合并肝腎等重大臟器病變；（3）合并惡性腫瘤。根據隨機數字表法將患者分為對照組（n=78）和研究組（n=78）。對照組和研究組的性別、年齡、病程、合并癥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究已通過本院醫學倫理委員會的審核。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

本研究價值與局限性：

（1）本研究顯示，復方丹參滴丸聯合阿托伐他汀治療能改善頸動脈粥樣硬化患者正五聚蛋白3水平，且能夠穩定血脂、血管內皮功能及頸動脈彩色多普勒超聲指標，為指導臨床用藥提供了理論基礎；（2）研究中納入的樣本量較小，研究周期短，未結合影像學技術進行評估，后期有待于進一步完善研究。

1.2 治療方法 對照組給予口服阿托伐他汀鈣（商品名：立普妥，生產廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407，規格：10 mg/片），2片/次，1次/d，連續用藥2周。研究組在對照組基礎上聯用復方丹參滴丸（生產廠家：天士力醫藥集團股份有限公司，國藥準字Z10950111，規格：27 mg/粒），10粒/次，3次/d，連續用藥2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評價標準［11］顯效：斑塊數量及斑塊面積減少率不低于50%；有效：斑塊數量及斑塊面積減少率不低于30%；無效：斑塊數量及斑塊面積未發生變化，甚至增加。

1.3.2 血漿PTX3及血脂水平檢測 分別于治療前、后抽取患者肘靜脈血3 ml，置于依地酸二鈉的真空采血管內，立即離心，室溫下以3 500 r/min的速度離心10 min，離心半徑為4 cm，分離上清液，即得血漿，置于-20 ℃冰箱中，備用待測；采用酶聯免疫吸附法檢測PTX3水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。同時應用貝克曼庫爾特AU5800系列全自動生化分析儀檢測血漿血脂水平，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.3.3 血管內皮功能指標檢測 分別于治療前后抽取患者肘靜脈血3 ml，置于未涂有肝素鈉的真空采血管內，室溫下靜置30 min，以3 500 r/min的速度離心10 min，離心半徑為4 cm，分離上清液，即得血清，置于-20 ℃冰箱中，備用待測，應用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮（NO），采用放射免疫法檢測血管內皮素-1（ET-1），采用酶聯免疫吸附法檢測可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）、血栓素 B2（TXB2）。

1.3.4 頸動脈彩色多普勒超聲檢測 采用飛利浦（中國）投資有限公司提供的iU22彩色多普勒超聲儀掃描，探頭頻率為7～10 MHz，縱向依次掃描雙側頸總動脈、頸內外動脈分叉部、頸內外動脈，然后探頭旋轉90°，橫向掃描，測定IMT及頸動脈內徑（CAD），選擇超聲下斑塊面積最大記為頸動脈硬化斑塊面積（CASPA）；同時計算斑塊積分，評價標準為：0分，無斑塊；1分，1個斑塊，直徑＜30%管徑；2分，1個斑塊，30%管徑≤直徑＜50%管徑，或多個斑塊，直徑＜30%管徑；3分，1個斑塊，直徑≥50%管徑，或多個斑塊，30%管徑≤直徑＜50%管徑［10］。

1.3.5 觀察患者治療期間不良反應發生情況 主要包括肝腎功能檢測指標：血尿素氮、血肌酐、內生肌酐清除率、丙氨酸氨基轉氨酶、天冬氨酸氨基轉氨酶、尿濃縮與稀釋功能試驗。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，方差齊、符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用Ridit分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.020，P=0.043，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effective rates of patients in the two groups

2.2 兩組治療前后PTX3及血脂比較 治療前兩組患者血漿PTX3及血脂比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血漿PTX3、TC、TG及LDL-C均低于治療前，HDL-C高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后研究組PTX3、TC、TG及LDL-C均低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后血漿PTX3及血脂比較（±s）Table 3 Comparison of plasma PTX3 and lipid between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血漿PTX3及血脂比較（±s）Table 3 Comparison of plasma PTX3 and lipid between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；PTX3=正五聚蛋白3，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

組別 例數 PTX3（ng/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 78 4.7±1.0 2.6±0.8a 8.2±1.5 5.7±1.1a 2.8±0.5 1.9±0.4a 6.3±1.4 4.0±1.2a 0.8±0.5 0.9±0.3a研究組 78 4.7±1.1 1.6±0.6a 8.1±1.5 4.1±1.0a 2.9±0.6 1.5±0.3a 6.2±1.3 2.9±1.0a 0.7±0.3 1.9±0.4a t值 0.000 8.832 0.416 9.505 1.131 7.065 0.462 6.219 1.515 17.664 P 值 1.000 ＜0.001 0.678 ＜0.001 0.260 ＜0.001 0.645 ＜0.001 0.132 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血管內皮功能比較 治療前兩組患者血管內皮功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清NO水平高于治療前，ET-1、sICAM-1及TXB2低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后研究組NO水平高于對照組，ET-1、sICAM-1及TXB2低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后血管內皮功能比較（±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血管內皮功能比較（±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；NO=一氧化氮，ET-1=血管內皮素-1，sICAM-1=可溶性細胞間黏附分子，TXB2=血栓素B2

組別 例數 NO（μmol/L） ET-1（ng/L） sICAM-1（μg/L） TXB2（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 78 13.6±1.9 15.6±2.5a 71.8±7.6 63.4±6.2a 145.3±39.2 106.2±23.8a 96.3±15.4 83.2±10.6a研究組 78 13.7±1.9 20.7±3.1a 71.9±7.7 48.7±5.1a 146.1±40.2 72.5±19.8a 95.8±14.9 66.2±10.7a t值 0.329 11.310 0.082 16.172 0.126 9.614 0.206 9.968 P值 0.743 0.000 0.935 ＜0.001 0.900 ＜0.001 0.837 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后頸動脈彩色多普勒超聲指標比較 治療前兩組患者IMT、CAD、CASPA及斑塊積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IMT、CAD、CASPA及斑塊積分低于治療前；治療后研究組IMT、CAD、CASPA及斑塊積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患者治療前后頸動脈彩色多普勒超聲指標比較（±s）Table 5 Comparison of carotid artery color Doppler flow imaging between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后頸動脈彩色多普勒超聲指標比較（±s）Table 5 Comparison of carotid artery color Doppler flow imaging between the two groups before and after treatment

注：與治療前相比，aP＜0.05；IMT=頸動脈內膜中層厚度，CAD=頸動脈內徑，CASPA=頸動脈硬化斑塊面積

組別 例數 IMT（mm） CAD（mm） CASPA（mm2） 斑塊積分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 78 1.7±0.4 1.4±0.2a 5.6±0.6 4.5±0.5a 24.5±4.7 17.6±3.3a 2.1±0.7 1.8±0.5a研究組 78 1.6±0.4 1.1±0.1a 5.7±0.6 4.2±0.3a 24.6±4.8 12.1±3.1a 2.1±0.7 1.1±0.2a t值 1.561 11.849 1.041 4.544 0.131 10.728 0.000 11.480 P值 0.121 ＜0.001 0.300 ＜0.001 0.896 ＜0.001 1.000 ＜0.001

2.5 兩組患者治療期間不良反應發生情況 兩組患者治療期間未出現嚴重不良反應，肝腎功能指標無明顯變化。

3 討論

腦部供血主要來源于頸動脈，動脈硬化最初影響內膜功能，隨著病情發展，逐漸形成CAS斑塊，斑塊一旦發生破裂，形成的栓子堵塞血管，誘發腦梗死，在發生病變前進行積極有效地干預，對于延緩CAS斑塊形成和疾病發展具有重要意義［12］。臨床多應用彩色多普勒超聲技術無創定量檢測IMT，可以及早發現動脈硬化、有效監測動脈硬化加重情況及斑塊的穩定性［13］。中醫將CAS歸為“中風”“眩暈”的范疇，認為肝腎不足導致血運失常、氣血不暢，耗陽氣，傷陰津，最終導致血脈阻塞，故CAS治療應該遵循活血化瘀的原則［11］。

目前臨床應用最廣泛的降脂類藥物是他汀類藥物，美國心臟學會和美國心臟病學會將他汀類藥物確認為動脈粥樣硬化疾病二級預防的重要藥物。循證醫學研究表明，其在穩定斑塊及改善血管內皮功能方面作用突出［1，10］。復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有養血活血和祛瘀止痛的功效，臨床多用于心血管疾病的治療，如心絞痛、冠心病等，同時對于預防冠心病具有重要作用。近年來相關研究發現，復方丹參滴丸能夠有效預防腦卒中和急性心肌梗死的發生，能夠穩定CAS斑塊，降低血栓的發生率，改善患者的預后情況［14］。本研究結果顯示研究組患者臨床療效好于對照組，表明中西藥聯合治療方案的療效更顯著，這與石雪麗［14］研究結果基本一致。動脈粥樣硬化誘發心腦血管疾病的本質為血管炎性反應及相關免疫反應，PTX3作為影響CAS的重要炎性因子，臨床檢驗中其特異度和靈敏度均較高［6］。兩組患者經過治療后血漿PTX3及血脂水平得到明顯改善，而研究組患者治療后血漿PTX3及血脂水平改善情況更顯著，說明兩組治療方案均能有效改善患者的炎性因子水平和血脂代謝狀態，但聯合治療方案更能有效抑制炎性反應，改善血脂代謝水平。血管內皮細胞是一種位于血管壁內皮下組織和血液之間的單層細胞，對于維持斑塊的穩定性具有重要作用［15］。NO和ET-1能夠反映血管內皮功能，兩者作用相反，NO擴張動脈血管，ET-1收縮動脈血管，共同維持血管的舒縮功能［16］。sICAM-1是CAS形成過程中重要的炎性因子，通過誘導白細胞黏附在動脈內皮細胞上，損傷血管內皮細胞功能，增加血管通透性，加速CAS的形成［17］。血小板產生的TXB2能夠收縮血管、加速血小板凝聚［1］。治療后，兩組患者血清NO水平明顯高于治療前，而血清ET-1、sICAM-1及TXB2水平均明顯低于治療前，同時研究組治療后血管內皮功能改善情況均明顯優于對照組，國內對于兩種藥物改善血管內皮功能的研究較多［10，18］，提示兩種藥物能協同改善血管內皮功能。IMT的變化能夠間接反映動脈粥樣硬化的情況，其他指標如CAD、CASPA及斑塊積分均可有效預測CAS［1，19］，

本研究顯示，兩種治療方案均能改善患者的血漿PTX3、血脂、血管內皮功能及斑塊穩定性，與其作用機制密不可分。阿托伐他汀鈣是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑，通過下調HMG-CoA的合成量，有效降低血液中膽固醇濃度，刺激細胞合成LDL-C受體，附著在肝臟細胞表面，并提高其活性，加速其降解，降低血液中LDL-C水平，升高HLD-C水平，進一步改善血管內皮功能［20］。中醫認為CAS的病機為毒損脈絡，復方丹參滴丸組方中丹參為君藥，祛瘀止痛、通經活血；三七為臣藥，活血化瘀；冰片為佐藥，醒腦開竅，清熱鎮痛，引經上行，諸藥聯合應用，協同發揮理氣止痛、活血化瘀的功效［20-22］?，F代藥理學研究發現，丹參中的活性成分丹參酮可阻滯血小板聚集，擴張外周動脈血管，改善血液流變學，預防動脈粥樣硬化，穩定斑塊，同時具有抗氧化、抗炎的作用，保護血管內皮細胞，提高外周血NO水平，改善微循環狀態；丹參酚通過降低血液中的過氧化物，提高超氧化物歧化酶含量，從而發揮抗氧化活性；丹參素逐瘀通絡，擴張動脈血管，改善血液流變學，加速纖維蛋白酶溶解，抑制血栓形成，防止鈣離子超載［17，20］。三七提高組織血液灌注，增加心肌細胞代謝速率，保護內皮細胞，三七總皂苷降低血脂和阻止血小板聚集［20］。

綜上所述，復方丹參滴丸聯合阿托伐他汀治療CAS療效確切，能有效降低血漿PTX3和血脂水平，改善患者的血管內皮功能，穩定斑塊，臨床安全性高，但是研究尚有一定的局限性，后期需要繼續增加樣本量和研究范圍，驗證結果的準確性。