左西孟旦對急性失代償性心力衰竭患者右心功能的影響研究

汪雁博，郝國貞，姜云發，傅向華，范衛澤，苗青，王慶，李紅曉，谷新順

心力衰竭的發病率和病死率均較高［1］，盡管近年來其治療方面取得了一定進展，但是急性失代償性心力衰竭（ADHF）仍然具有較高的病死率［2］。與左心力衰竭相比，合并右心力衰竭的患者病死率更高，且缺乏較為有效的治療手段［3-4］。目前多種正性肌力藥物應用于臨床，但許多藥物因增加心律失常發生率及病死率而應用受限［5］。左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，既往研究發現，左西孟旦通過鈣增敏作用和開放線粒體三磷腺苷（ATP）敏感性K通道發揮正性肌力作用［6-8］。目前左西孟旦應用于右心力衰竭治療的經驗和研究相對較少。本研究旨在探討左西孟旦對ADHF患者右心功能的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心隨機對照研究。選取2017年1月—2018年1月于河北醫科大學第二醫院就診的ADHF患者91例。入選標準：紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，合并左心收縮功能障礙，超聲心動圖測量左心室射血分數（LVEF）＜45%，伴右房室瓣返流。排除標準：（1）妊娠期和哺乳期患者；對左西孟旦或其代謝產物過敏者；（2）嚴重的肝腎功能不全者；（3）收縮壓＜85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（4）有室性心動過速或心室顫動病史者；（5）2度或3度房室傳導阻滯者；（6）存在肥厚型心肌病或未治療的瓣膜狹窄病變者。本研究經河北醫科大學第二醫院倫理委員會批準，符合赫爾辛基宣言原則，患者均簽署知情同意書。入選的91例患者中，3例合并腎衰竭，3例拒絕參與試驗，6例未測得右房室瓣返流，最終納入79例患者。按照隨機數字表法將患者分為左西孟旦組（n=40）和安慰劑組（n=39）。

1.2 治療方法 左西孟旦組患者給予左西孟旦6～12 μg/kg，10 min內緩慢靜脈注射，繼而以0.1 μg·kg-1·min-1持續靜脈泵入24 h。安慰劑組患者給予等劑量0.9%氯化鈉溶液靜脈泵入24 h。此外，兩組患者均給予規范的藥物治療，包括應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、地高辛以及血管擴張藥物等。

本研究價值：

本研究著重關注急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者治療過程中右心功能變化以及左西孟旦的治療作用，并以超聲心動圖作為評價方法，其操作技術簡便，重復性好。本研究發現左西孟旦在改善ADHF患者右心功能方面能夠使患者獲益，但樣本量較小，還需擴大樣本量進一步研究；同時在治療期間對患者血流動力學參數和長期預后方面還需增加及改進。

1.3 指標檢測方法

1.3.1 心功能指標 兩組患者均于治療前及治療24 h后行超聲心動圖檢查，以評價心功能情況。超聲心動圖由專人在不了解患者分組和試驗狀態的情況下盲法進行。測量其左心室舒張末期內徑（LVEDD）、LVEF、左房室瓣口舒張早期血流速度峰值（E）、左房室瓣環舒張早期運動速度峰值（e'）和右心室面積變化分數（FAC）［9］；右房室瓣環收縮期位移（TASPE）反映收縮期右心室長軸的縮短情況，在竇性心律下應用M型超聲和二維超聲測量5個心動周期后取平均值［6］。在心尖四腔心切面，將取樣容積5 mm的脈沖多普勒探頭置于右房室瓣環的右房室瓣前葉附著點，測量收縮峰值（S'），連續測量3個心臟周期取平均值。

1.3.2 肺動脈收縮壓（SPAP） 采用彩色多普勒血流成像技術測量并計算SPAP。測量方法：采用彩色多普勒血流成像技術對右房室瓣返流進行定位后，用連續多普勒測量右房室瓣返流的峰值流速，用修正的伯努利方程［10］計算右心室與右心房之間的壓力梯度。根據下腔靜脈的直徑及其吸氣變化率，通過增加右心房的平均壓來估計心房壓力、右心室和右心房的壓力梯度［11］。對下腔靜脈吸氣塌陷率進行仔細測量，直徑變化小于50%表明右心房壓力較高。SPAP=右房室瓣返流估測的右房室間的壓力階差+估測的右心房壓力（右心房壓力通過下腔靜脈吸氣塌陷率進行估測）。

1.4 觀察指標 患者均隨訪1個月，隨訪方式包括電話隨訪和門診隨訪。

記錄和比較兩組患者的臨床資料〔包括年齡、性別、體質量、體質指數、病因情況、高血壓、糖尿病、NYHA心功能分級〕、實驗室檢查指標〔血紅蛋白、肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕、臨床用藥情況（阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、螺內酯、利尿劑、洋地黃類藥物、硝酸酯類藥物、口服抗凝藥、他汀類藥物使用情況）；比較治療前及治療24 h后心功 能 指 標（LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE）、SPAP、收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐。比較兩組患者治療期間24 h尿量、住院期間死亡情況、住院時間及1個月再住院情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料、實驗室檢查指標及臨床用藥情況比較 兩組患者年齡、性別、體質量、體質指數、病因情況、高血壓合并情況、糖尿病合并情況、NYHA心功能分級、血紅蛋白、肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、總膽固醇、LDL-C、阿司匹林使用率、氯吡格雷或替格瑞洛使用率、β-受體阻滯劑使用率、ACEI/ARB使用率、螺內酯使用率、利尿劑使用率、洋地黃類藥物使用率、硝酸酯類藥物使用率、口服抗凝藥使用率、他汀類藥物使用率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表 1 兩組患者基本臨床資料、實驗室檢查指標及臨床用藥情況比較Table 1 Comparison of clinical characteristics，laboratory parameters and medications between the two groups

2.2 兩組患者治療前及治療24 h后心功能指標、SPAP比較 兩組患者治療前LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE、SPAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療24 h后LVEDD、e'比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；左西孟旦組患者治療24 h后LVEF、S'、FAC、TAPSE高于安慰劑組，E、E/e'、SPAP低于安慰劑組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療24 h后左西孟旦組患者LVEF、S'、FAC、TAPSE高于同組治療前，E、E/e'、SPAP低于同組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前與治療24 h后安慰劑組患者組內LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 h后安慰劑組患者SPAP低于同組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前及治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較 兩組患者治療前收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表2 兩組患者治療前及治療24 h后心功能指標及SPAP比較（±s）Table 2 Parameters of right ventricular functions，SPAP before and 24 h after treatment in two groups

表2 兩組患者治療前及治療24 h后心功能指標及SPAP比較（±s）Table 2 Parameters of right ventricular functions，SPAP before and 24 h after treatment in two groups

注：LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVEF=左心室射血分數，E=左房室瓣口舒張早期血流速度峰值，e'=左房室瓣環舒張早期運動速度峰值，S'=右房室瓣收縮峰值，FAC=右心室面積變化分數，TASPE=右房室瓣瓣環收縮期位移，SPAP=肺動脈收縮壓；與同組治療前比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數 LVEDD（mm） LVEF（%） E （cm/s） e'（cm/s）治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后左西孟旦組 40 63.92±5.72 61.85±5.63 32.31±6.21 35.75±8.72a 87.13±10.50 75.83±8.23a 4.08±0.95 4.15±0.92a安慰劑組 39 63.84±6.11 62.64±5.28 33.67±5.95 32.08±5.16 85.88±9.90 86.32±10.18 3.96±0.83 4.04±0.76 t值 -0.060 0.643 0.993 -2.269 -0.622 5.043 -0.597 -0.579 P值 0.952 0.522 0.324 0.026 0.536 ＜0.001 0.552 0.565組別 E/e' TAPSE（mm） SPAP（mm Hg）治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后左西孟旦組 23.26±5.39 19.15±6.21a 9.68±1.03 10.38±1.42a 21.00±3.00 23.00±4.00a 1.36±0.27 1.56±0.36a 60±7 48±6a安慰劑組 23.72±4.96 22.25±7.18 9.33±0.94 9.15±1.31 20.00±2.00 20.00±2.00 1.35±0.33 1.38±0.24 60±10 54±8a t值 0.394 2.054 -1.576 -3.999 -1.739 -4.199 -0.148 -2.608 0.294 3.941 P 值 0.694 0.043 0.119 ＜0.001 0.086 ＜0.001 0.883 0.011 0.770 ＜0.001images/BZ_64_1888_2368_1909_2398.png

表3 兩組患者治療前治療前及治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較（±s）Table 3 Systolic and diastolic blood pressures，heart rate and serum creatinine before and 24 h after treatment in two groups

表3 兩組患者治療前治療前及治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較（±s）Table 3 Systolic and diastolic blood pressures，heart rate and serum creatinine before and 24 h after treatment in two groups

組別 例數 收縮壓（mm Hg）血肌酐（μmol/L）治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后左西孟旦組 40 121±22 115±23 74±13 68±15 76±21 69±15 104.49±41.06 92.68±28.56安慰劑組 39 117±21 116±13 76±13 70±15 77±23 73±18 105.35±45.78 103.46±35.25 t值 -0.747 0.237 0.515 0.592 0.246 1.074 0.878 1.495 P值 0.457 0.705 0.608 0.481 0.807 0.266 0.930 0.139

2.4 兩組患者治療期間24 h尿量、住院期間死亡情況、住院時間及1個月再住院情況比較 左西孟旦組治療期間24 h尿量多于安慰劑組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者住院期間病死率、住院時間、1個月再住院率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療期間24 h尿量、住院期間死亡情況、住院時間及1個月再住院情況比較Table 4 Comparisons of 24-hour urine volume, hospital mortality, hospital stay and one-month readmission between the two groups

3 討論

左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，已經被廣泛應用于左心衰竭的治療中［9，12］。左西孟旦直接與肌動蛋白上肌鈣蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端結合，增加Tnc與Ca2+復合物的構象穩定性，促進橫橋與細肌絲的結合，增加心肌收縮力［13］。盡管左西孟旦對左心收縮功能不全的治療作用已經得到深入研究和認識［13-14］，但是其對右心功能的影響研究尚少。左西孟旦是鈣增敏劑，可以增加心肌收縮力而不增加細胞內鈣濃度和心肌耗氧量［15-16］，從而使得左西孟旦成為治療心力衰竭的優選藥物。為此，本研究探討了左西孟旦對ADHF患者右心功能的影響。

由于右心室的幾何形態不規則，與左心室相比，右心功能的測量不并容易。到目前為止，超聲心動圖、磁共振成像和超聲心肌成像均被臨床用于評價右心功能。超聲心動圖具有重復性好、操作方便等優點，得到了廣泛應用。常用于反映右心功能的超聲心動圖參數包括S'、FAC、TAPSE和右心室射血分數（RVEF）等。本研究以S'、FAC和TASPE為主要參數，同時以LVEF、E、E/e'等作為反映左心功能的參數，對兩組患者的右心功能進行比較。本研究結果顯示，左西孟旦可以改善ADHF患者右心功能參數，如S'、FAC、TAPSE。分析原因為左西孟旦通過增加心肌細胞收縮力和改善左心功能而使右心功能得到改善。本研究結果顯示，左西孟旦組患者SPAP低于安慰劑組，表明左西孟旦能降低SPAP，而這一作用可能與其同時改善左心功能的作用有關。這也與先前的研究結果基本一致［6-8］。

正常的右心室為薄壁順應性結構，對壓力過負荷的反應較差。左西孟旦可以開放二磷酸腺苷（ADP）依賴的鉀通道，從而擴張全身肺血管［17-18］。通過擴張肺血管床的血管和改善左心功能降低肺動脈壓，進而改善右心功能。LEATHER等［19］研究表明，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦不僅可改善右心室收縮功能，同時還能降低肺動脈壓力，這與YILMAZ等［6］研究結果相似。CODDENS等［20］研究結果表明，選擇性松弛肺動脈血管平滑肌可能并不是多巴酚丁胺改善右心室功能的最重要機制。因此，本研究認為左西孟旦改善了右心室和血管的偶聯狀態，同時具有擴張肺血管和改善右心室收縮功能的雙重獲益。

綜上所述，左西孟旦可以改善ADHF患者右心功能，降低肺動脈壓力，且不增加患者住院時間、再住院次數及病死率，值得臨床借鑒與應用。