葉酸輔助舍曲林對抑郁癥患者血清腦源性神經營養因子及同型半胱氨酸的影響研究

蘇鄒，丁迎，陳婷婷，徐寅，王程強

抑郁癥，又稱抑郁障礙，主要以顯著持久性心境低落（如情緒低落、悲觀消極）、思維遲緩、社會適應能力差和認知能力低下等癥狀為主的一種情感障礙性疾病。抑郁癥具有高發病率、高復發率等特點，嚴重時可出現自殺行為，屬高致殘類疾病［1］。抑郁癥的發病機制目前尚不明確。但臨床研究提示，抑郁癥患者體內血清葉酸水平與其發病程度存在一定關系，低葉酸飲食或血清葉酸水平較低的人群具有較高的抑郁癥發病風險［2-4］。此外，異常水平的血清同型半胱氨酸（Hcy）也是抑郁癥的發病危險因素之一，且與抑郁癥的病情嚴重程度呈正相關［5-6］。舍曲林屬新型5-羥色胺（5-HT）

再攝取抑制劑，是目前效果較好且不良反應較少的一種抑郁癥治療藥物。相對其他抑郁癥治療藥物，其也存在見效慢及鎮靜效果較低等問題［7］。前期研究發現，葉酸作為增效劑參與輔助治療能夠明顯改善抑郁癥患者的漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分等臨床癥狀［8-11］。神經元功能相關因子如腦源性神經生長因子（BDNF）、星型膠質源性蛋白（S100B）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、特異性烯醇化酶（NSE）及胰島素生長因子-1（IGF-1）等常作為輔助指標用于評估抑郁癥患者的臨床癥狀［2，12-16］。目前，就葉酸輔助舍曲林用于治療抑郁癥的臨床研究還鮮見報道。因此，本研究擬通過給予葉酸及舍曲林治療抑郁癥患者，并對其體內血清BDNF、Hcy水平變化情況進行觀察，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年1月在湖北省武漢市第二精神病醫院精神科接受治療的100例抑郁癥住院患者為研究對象，其中男50例，女50例。研究對象均符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）抑郁癥診斷標準，即首次發病或再次發病后停用抗抑郁藥2周以上；HAMD評分＞18分；年齡18～60歲；具有一定文化程度。排除標準：具有其他精神疾病史者；患嚴重軀體疾病者，有神經系統疾病史者；有濫用酒精及藥物史者；吸煙者；妊娠期、哺乳期及經期婦女；本人或法定監護人不同意參與本研究者。依據隨機數字表法將患者分為對照組和研究組，各50例。研究過程中，兩組患者飲食均由醫院食堂定點統一派發，飲食結構基本一致，對照組患者的一般情況與研究組互為匹配。本研究實施方案已獲得武漢市第二精神病醫院醫學倫理委員會審批。研究對象參與研究前，均已簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡、病程、受教育年限、曾用舍曲林劑量比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between control group and intervention group

1.2 治療方法 對照組患者采用常規舍曲林（鹽酸舍曲林片，美國輝瑞公司，批號：1372013）治療，藥物具體劑量根據醫生臨床經驗決定，舍曲林初始劑量為50 mg/d，7～21 d加大到治療劑量 100～200 mg/d。研究組患者在常規舍曲林治療基礎上增服葉酸（2 mg/膠囊，由本院藥劑科提供），2 mg/d。兩組患者均行8周的統一治療后進行觀察。

1.3 血液樣本的采集與檢測 所有患者于入組次日清晨（7：00～8：00），治療第8周結束當日清晨（7：00～8：00），空腹取肘靜脈血 5 ml，3 000 r/min離心10 min，離心半徑16 cm，取血清用于葉酸、BDNF、Hcy、S100B、MBP、NSE、IGF-1水平的測定。采用美國R＆D公司生產的ELISA試劑盒測定BDNF（以ng/L為單位）。采用武漢華美生物工程有限公司生產的ELISA試劑盒（葉酸：CSB-E17109h，Hcy：CSBE08895h）測定葉酸（以μg/L為單位），Hcy（以μmol/L為單位）。采用武漢默沙克生物科技有限公司生產的ELISA試劑盒測定（S100B：KT80162，MBP：KT99165，NSE：KT98766，IGF-1：KT98109）S100B、MBP、NSE和IGF-1（以μg/L為單位）。

1.4 臨床癥狀評估 所有患者入組后分別由2名精神科醫師（主治醫師以上職稱）采用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進行精神癥狀評分。患者治療8周后，再次由專業醫生對其進行HAMD、HAMA評分。依據HAMD評分判定療效：HAMD評分≤7分為臨床痊愈；HAMD減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%；HAMD減分率50%～79%為顯著進步；減分率30%～49%為進步；減分率＜30%為無效。有效率=（總例數-無效例數）/總例數×100%。所有對象在治療8周后，以副反應量表（TESS）評定不良反應，并統計不良反應發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；同組治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清葉酸、BDNF、Hcy水平比較 治療前兩組患者血清葉酸、BDNF、Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組患者血清葉酸、BDNF水平高于對照組，血清Hcy水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組患者治療后血清葉酸水平高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療后血清葉酸水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組與研究組患者治療后血清BDNF水平均高于治療前，血清Hcy水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后血清葉酸、BDNF、Hcy水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum folic acid，BDNF and Hcy levels before and after treatment in two groups

表2 兩組患者治療前后血清葉酸、BDNF、Hcy水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum folic acid，BDNF and Hcy levels before and after treatment in two groups

注：與治療前比較，aP＜0.05；BDNF=腦源性神經生長因子，Hcy=同型半胱氨酸

組別 例數 葉酸（μg/L） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 6.38±2.63 6.44±2.08 20.44±2.37 27.38±1.86a21.38±1.68 15.76±0.93a研究組 50 6.40±1.39 9.86±0.37a21.44±2.96 32.76±1.65a20.44±2.98 11.28±0.69a t值 0.048 11.447 1.864 15.300 1.943 27.355 P 值 0.962 ＜0.001 0.065 ＜0.001 0.054 ＜0.001

2.2 兩組患者治療前后血清S100B、MBP、NSE、IGF-1水平比較 治療前兩組患者血清S100B、MBP、NSE、IGF-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組患者血清S100B、NSE水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者血清MBP、IGF-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后血清S100B、NSE水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組與研究組患者治療后血清MBP、IGF-1水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后血清S100B、MBP、NSE、IGF-1水平比較（x±s，μg/L）Table 3 Comparison of serum S100B，MBP，NSE，and IGF-1 levels before and after treatment in two groups

2.3 兩組患者治療前后HAMD、HAMA評分比較 治療前兩組患者HAMD、HAMA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組患者HAMD、HAMA評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后HAMD、HAMA評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后HAMD、HAMA評分比較（x±s，分）Table 4 Comparison of HAMD and HAMA scores before and after treatment in two groups

2.4 兩組患者臨床療效比較 研究組患者有效率為96.0%（48/50），高于對照組的82.0%（41/50），差異有統計學意義（χ2=5.005，P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 5 Clinical response in the two groups

2.5 兩組患者不良發反應發生率比較 對照組患者TESS評分為（3.14±0.67）分，研究組患者TESS評分為（2.93±0.35）分，兩組患者TESS評分比較，差異無統計學意義（t=1.964，P＞0.05）。研究組患者不良反應發生率為16.0%（8/50），對照組患者不良反應發生率為14.0%（7/50），兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.078，P＞0.05，見表6）。

表6 兩組患者不良發反應發生情況〔n（%）〕Table 6 The adverse reactions in the two groups

3 討論

抑郁癥是一種可導致患者心理情緒低落，嚴重時能夠使患者出現厭世及自殺行為的一類常見的精神障礙性疾病［17］。目前，我國抑郁癥發病率呈升高態勢。臨床研究發現，BDNF、Hcy以及其他神經功能相關因子水平異常與抑郁癥的發生存在一定相關性［18］。抑郁癥患者體內的血清葉酸、BDNF水平與正常人群相比呈降低趨勢，而Hcy以及神經元功能相關因子水平則較正常健康人群升高［19-20］。BDNF是一種能夠促進神經元增殖的神經營養因子，能夠參與調控神經元的發育并與其正常生理功能存在密切關系［21］。異常的BDNF水平會導致神經元結構的改變，并因此誘發抑郁癥［22］。本研究中，研究組患者在接受為期8周的葉酸輔助舍曲林治療后，其體內血清BDNF水平顯著上升，而提升血清BDNF水平則有助于改善抑郁癥患者的臨床癥狀［23］。

屬于水溶性B族維生素的葉酸是機體正常生理代謝所必需的物質，其也是參與DNA合成、修復以及甲基化過程中的重要營養素。葉酸攝入不足或長期缺乏不僅導致胎兒神經管發育畸形和大腦神經系統的發育異常，同時還是導致抑郁癥的一個重要因素［3，11］。本研究結果顯示，在給予研究組患者8周的葉酸治療后，患者血清中葉酸水平顯著上升。臨床研究提示，給予適量的葉酸干預治療能夠有效改善抑郁癥患者的臨床癥狀［4，10，24］。另一方面，抑郁癥患者體內異常Hcy水平是抑郁癥的重要危險因素之一［2］。這主要是由于血清中高水平Hcy能夠抑制神經元中鈉鉀-三磷酸腺苷（ATP）酶的活性，導致神經元死亡，最終引發谷氨酸釋放，從而導致神經功能失調［25］。本研究觀察到葉酸能夠有效降低患者體內Hcy水平；而補充葉酸能夠有效降低血清Hcy水平，降低抑郁癥的發病風險［2，26］。

神經元的異常興奮與抑郁癥存在一定聯系。因此，對神經元功能的監測極為重要。S100B是一種能夠與鈣、鋅相結合的可溶性酸性小分子蛋白，屬星形膠質源細胞的營養因子，是星形膠質細胞功能紊亂的生物指標之一。S100B水平與抑郁癥病情嚴重程度呈正相關［13，27］。NSE是機體中2-磷酸甘油轉化成磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶，屬神經系統損傷的評估指標之一。抑郁癥患者血清NSE水平普遍較高［2，12，16］。本研究結果顯示，葉酸干預能夠有效降低患者血清S100B、NSE水平；而血清S100B、NSE水平的降低有助于改善抑郁癥患者的臨床癥狀［28-30］。MBP及IGF-1水平的異常也和抑郁癥病情嚴重程度存在一定的關系［14-15］，改善患者體內MBP、IGF-1水平能夠顯著改善抑郁癥患者的認知能力［28-32］。但本研究并未觀察到MBP、IGF-1水平的降低，可能與本研究的樣本量較小有關。

此外，筆者還觀察到在常規舍曲林治療基礎上，葉酸輔助治療能夠有效改善抑郁癥患者HAMD、HAMA評分；與對照組相比，研究組患者治療有效率顯著增高，且不良反應發生率上無明顯差別。這與劉朝軍等［9］和周俊等［10］分別使用葉酸（10 mg/d）治療發作期抑郁癥（治療時間8周）和血管性抑郁癥（治療時間2個月），及張俊峰［8］使用葉酸（1.2 ～2.4 mg/d）治療難治性抑郁癥（治療時間6周）后改善患者HAMD評分的研究結果較為一致。

綜上所述，葉酸輔助舍曲林治療能夠顯著提升抑郁癥患者血清BDNF水平，降低血清Hcy、S100B、NSE水平，并改善患者的HAMD、HAMA評分，且不增加不良反應。本研究為葉酸輔助舍曲林治療臨床抑郁癥提供一定的科學證據。但因筆者及其所在團隊研究條件所限，研究中并未針對患者的亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因型進行檢測，將在今后的研究予以補充和完善。