嬰兒型糖原貯積癥Ⅱ型酶替代治療三例并文獻復(fù)習(xí)

徐玲玲，巴宏軍，李素萍，梁玉堅，黃雪瓊，張麗丹，裴瑜馨，黃慧敏，張成，唐雯*

糖原貯積癥Ⅱ型（GSD Ⅱ）也稱Pompe病，發(fā)病率約為1∶40 000［1］，是一種罕見的常染色體隱性遺傳溶酶體貯積癥。由于溶酶體內(nèi)酸性α-葡糖苷酶（GAA）缺乏導(dǎo)致糖原在骨骼肌、心肌和平滑肌等組織細胞內(nèi)聚積，引起進行性組織構(gòu)架混亂、肌肉萎縮、功能缺失。根據(jù)發(fā)病年齡，GSD Ⅱ可分為嬰兒型和晚發(fā)型；嬰兒型又可分為經(jīng)典及非經(jīng)典兩類。經(jīng)典類嬰兒型GSD Ⅱ進展快，病情最為嚴重［2］，絕大多數(shù)患兒約4個月大時表現(xiàn)出肥厚性心肌病、心臟肥大、四肢近端肌肉無力、軀干部肌肉無力致呼吸衰竭，巨舌、肝腫大及肌張力低下所致運動發(fā)育遲緩，喂養(yǎng)困難，未及時治療者多在1歲內(nèi)死亡［3］。非經(jīng)典類嬰兒型GSD Ⅱ進展相對緩慢。確診GSD Ⅱ的條件是具備典型的臨床表現(xiàn)同時外周血或肌肉組織活檢發(fā)現(xiàn)GAA活性降低［3］。2006年美國食品藥品管理局（FDA）批準重組酶替代治療GSD Ⅱ后，重組人類GAA替代治療成為該病主要的治療方法，治療越早，療效越顯著［4］。本研究旨在總結(jié)嬰兒型GSD Ⅱ使用重組人類GAA替代治療的效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年3月—2017年12月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院確診的嬰兒型GSD Ⅱ患兒3例，均有心肌肥厚和或肌無力表現(xiàn)，外周血GAA活性低于參考范圍。

1.2 方法 回顧性收集患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及診療情況等。

患兒1，男，5月齡起發(fā)現(xiàn)心室肥厚，12月齡起出現(xiàn)行走無力，反復(fù)肺炎，于2016年3月（34月齡）由外院行移動式呼吸機轉(zhuǎn)運入兒科重癥監(jiān)護病房（PICU），開始重組GAA替代治療時需要有創(chuàng)機械通氣，心臟彩超示室間隔厚度12 mm，左心室后壁厚度7.5 mm，呈肥厚性心肌病改變（見圖1），肝臟彩超示脂肪肝（見圖2），肌肉組織活檢示肌纖維大部分呈空泡樣變，可見糖原貯積改變（見圖3）。

患兒2，男，1月齡起發(fā)現(xiàn)心室肥厚，后因肺炎于2016年4月（3月齡）入PICU，入院后第3天出現(xiàn)呼吸衰竭予有創(chuàng)機械通氣治療。患兒生長發(fā)育落后，10個月會坐，22個月大時可扶站。

患兒3，男，4月齡時因反應(yīng)差行心臟彩超發(fā)現(xiàn)肥厚性心肌病，5月齡時合并肺炎、呼吸衰竭于2017年1月入PICU。入院后立即予有創(chuàng)機械通氣治療。

本文創(chuàng)新點：

糖原貯積癥Ⅱ型為罕見疾病，嬰兒型病死率高，重組人類α葡糖苷酶是唯一治療糖原貯積癥Ⅱ型的特效藥，目前國內(nèi)應(yīng)用的病例極少，國內(nèi)對重組人類α葡糖苷酶治療嬰兒型糖原貯積癥Ⅱ型的報道極少，本文旨在提高臨床醫(yī)生對此疾病的認識不足，了解酶替代治療的療效對疾病的益處。希望本文的報道能夠引起臨床醫(yī)生對本病的了解，更好地開展臨床工作。

本文不足：

由于該病罕見，重組人α葡糖苷酶治療費用昂貴，因此納入的病例數(shù)少，療程短，不足以觀察重組人α葡糖苷酶的長期療效。且2例放棄治療，影響臨床療效的觀察。

3例患兒均足月順產(chǎn)，出生時均無窒息搶救史，均有運動發(fā)育遲緩及營養(yǎng)不良，父母均非近親婚配，母孕期體健，家族中均無類似疾病史。征得家屬同意，詳細告知患兒家屬風(fēng)險及獲益后，簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會同意。

1.3 治療及觀察指標 確診后1～2個月行重組人類GAA替代治療，患兒1～3分別使用了5、34、4劑。重組人類GAA（Myozyme，生產(chǎn)廠家：賽諾菲健贊公司，批號c6438102）20 mg/kg，1次/2周，配藥過程中避免形成泡沫，無菌操作，靜脈滴注前備好急救措施，首次治療常規(guī)予地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)，藥物配制和靜脈滴注全過程避光，單獨的靜脈通道給藥，1 mg·kg-1·h-1靜脈滴注 30 min，而后 3 mg·kg-1·h-1靜脈滴注30 min，再予5 mg·kg-1·h-1靜脈滴注30 min，最后予7 mg·kg-1·h-1靜脈滴注至結(jié)束，3.5～4.0 h內(nèi)滴注完畢。靜脈滴注72 h內(nèi)嚴密監(jiān)測有無不良反應(yīng)：皮疹、血壓下降、腹痛和腹瀉等過敏反應(yīng)，免疫介導(dǎo)的反應(yīng)、心悸、胸悶和呼吸困難等急性心肺功能衰竭、靜脈滴注反應(yīng)等。觀測患兒生命體征、呼吸情況、肌力、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、胸部X線檢查情況，并動態(tài)分析，共隨訪4～17個月。僅患兒1治療前行肌肉組織活檢。

2 結(jié)果

3例患兒開始治療時癥狀均以四肢肌無力并呼吸困難為主要表現(xiàn)，1例成功撤離呼吸機，2例放棄治療后死亡。患兒1超聲示心室肥厚及脂肪肝，肌肉活檢見糖原空泡（見表1）。3例患兒經(jīng)重組人類GAA替代治療（4～34劑量），3例肌力均明顯好轉(zhuǎn)，ALT下降2例，升高1例；AST下降2例，升高1例；LDH下降1例，升高2例；CK下降2例，升高1例（見表2）；3例患兒治療前胸部X線檢查示心影大（見圖4）；治療后患兒1、2胸部X線檢查示心影縮小，患兒3胸部X線檢查示心影變化不明顯（見圖5）。治療后心臟彩超示室間隔厚度下降3例；左心室射血分數(shù)提升3例（見表3）。

表1 3例患兒臨床特征及治療情況Table 1 Clinical features and ERT of 3 children with GSD Ⅱ

圖1 患兒1心臟彩超F(xiàn)igure 1 Children 1 Cardiac Color Doppler Ultrasound

圖2 患兒1肝臟彩超F(xiàn)igure 2 Color Doppler Ultrasound of liver in child 1

圖3 患兒1肌肉組織活檢（PAS，×50）Figure 3 Muscle biopsy in patient 1

3 討論

文獻檢索：以“glycogen storage disease type Ⅱ或 Pompe或糖原貯積癥Ⅱ”和“infantile-onset或early-onset 或早發(fā)型或嬰兒型”和“Enzyme replacement therapy或酶替代”為關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed數(shù)據(jù)庫2009—2019年1月收錄的論文，排除研究分析、重復(fù)報道及部分信息不全的文獻。

文獻檢索結(jié)果：在上述數(shù)據(jù)庫中檢索到中文文獻5篇，英文文獻94篇，閱讀標題及摘要篩選出中文文獻0篇，英文文獻24篇。年均發(fā)表2、3篇文獻，其中個案報道居多，多為回顧性研究。根據(jù)以上文獻報道，結(jié)合本研究結(jié)果總結(jié)本病的臨床表現(xiàn)、治療結(jié)果分析，討論如下。

嬰兒型GSDⅡ由于GAA缺乏導(dǎo)致糖原累及心臟，導(dǎo)致左心室后壁及室間隔肥厚、左心室流出道梗阻，從而降低左心室收縮功能，這種肥厚性心肌病最終影響心臟收縮、舒張功能，并很快進展為心力衰竭，常合并呼吸衰竭。嬰兒型GSDⅡ的典型表現(xiàn)為早期出現(xiàn)心臟肥大［2］，一般患兒5個月大時因肺炎或喂養(yǎng)困難等行心臟彩超發(fā)現(xiàn)左心室射血分數(shù)低于40%［5］。經(jīng)典類嬰兒型GSDⅡ心電圖顯示PR間期縮短，心室電壓和復(fù)極化異常明顯，臨床表現(xiàn)為心律失常，包括室上性心動過速及室性心動過速［6-7］。

圖4 3例患兒治療前胸部X線檢查Figure 4 Chest X-ray examination before treatment in 3 children

注：A為患兒1，B為患兒2，C為患兒3

表2 3例患兒治療后肌力及血生化指標變化Table 2 Changes of muscle strength and blood biochemical parameters in three cases with infantile glycogen storage disease typeⅡ after ERT

表3 3例患兒治療后心臟結(jié)構(gòu)及功能的改變Table 3 Cardiac structure and function changes of 3 children with infantile-onset GSD Ⅱ after ERT

嬰兒型GSDⅡ可分為經(jīng)典類和非經(jīng)典類。經(jīng)典類嬰兒型GSDⅡ得不到及時治療者多在1歲內(nèi)死亡，非經(jīng)典類進展相對緩慢［2］。一項對168例經(jīng)典類嬰兒型GSDⅡ的回顧性研究顯示，癥狀發(fā)作的中位年齡是2個月，第1次行呼吸機支持的中位年齡是5.9個月、死亡的中位年齡為8.7個月，12、18個月的生存率分別為25.7%和12.3%［8］。本研究3例患兒發(fā)病年齡均在6個月以內(nèi)，患兒2、3分別在3個月、5個月時需要行第1次呼吸機支持治療，病情進展快，為經(jīng)典類嬰兒型GSDⅡ；僅患兒1在34月齡時才需要呼吸機支持治療，對患兒2、3來說，進展相對緩慢，為非經(jīng)典類嬰兒型GSDⅡ。

重組人類GAA替代治療是GSDⅡ的主要治療方法。國外使用重組人類GAA替代治療研究頗多，因GSDⅡ的酶替代制劑重組人類GAA國內(nèi)上市較晚，國內(nèi)相關(guān)研究較少見。嬰兒型GSDⅡ使用重組人類GAA替代治療治療效果顯著，可顯著延長患兒生存期、改善心臟功能、運動功能及呼吸肌功能［9］。

一項開放性試驗對18例嬰兒型GSDⅡ使用重組人類GAA替代治療52周的療效進行觀察，發(fā)現(xiàn)所有患兒幸存至1歲以上，16例患兒幸存下來納入3年的延續(xù)研究，89%患兒幸存到2歲以上，39%患兒達到36個月齡［10］。未予重組人類GAA替代治療的患兒18個月的存活率只有12.3%，其中未行呼吸機支持治療的幸存者僅占6.7%［11］。說明重組人類GAA替代治療越早，患兒存活率越高。本研究中3例嬰兒型GSDⅡ患兒重組人類GAA替代治療后，患兒2存活至今，34個月大，運動發(fā)育較同齡兒童稍落后，余2例因社會及經(jīng)濟因素未能繼續(xù)治療，最終死亡。

心臟肌肉對重組人類GAA替代治療的反應(yīng)良好，特別是無癥狀的患者。一項回顧性研究顯示11例長期幸存的嬰兒型GSDⅡ（5.4～12.0歲）開始接受≤6個月的重組人類GAA替代治療后，所有患兒心臟指標及其運動能力得到改善［6］。CHEN等［12］研究發(fā)現(xiàn)嬰兒型GSDⅡ患兒經(jīng)重組人類GAA替代治療2個月后，左心室肥大可顯著復(fù)原，但患兒5個月大時才開始重組人類GAA替代治療，左心室肥大的情況改善不明顯，只是表現(xiàn)為左心室質(zhì)量指數(shù)提升；重組人類GAA替代治療前2個月左心室射血分數(shù)會出現(xiàn)短暫下降，經(jīng)過6個月治療后恢復(fù)到基線水平［13］。CHEN等［12］研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過重組人類GAA替代治療后嬰兒型GSDⅡ患兒心電圖示短PR間期及高QRS電壓也會得到改善；其中4例嬰兒型GSDⅡ合并左心室流出道梗阻需要β-受體阻滯劑治療的患兒，經(jīng)過重組人類GAA替代治療1個月后梗阻解除［13］。綜上所述嬰兒型GSDⅡ重組人類GAA替代治療越早對心臟肥厚的改善程度越明顯。本研究也證實了這一點，患兒1重組人類GAA替代治療較晚，超過1歲，重組人類GAA替代治療后胸部X線檢查示心影有輕微的減輕；然而患兒2早在3個月大時就開始重組人類GAA替代治療，治療1年后發(fā)現(xiàn)心影明顯縮小，且心臟彩超也顯示心臟肥厚的程度明顯減輕，提示重組人類GAA替代治療可以逆轉(zhuǎn)心臟肥厚。重組人類GAA替代治療后盡管心臟肥厚的情況有所改善，但長期治療可能會增加心臟傳導(dǎo)異常和心律失常的風(fēng)險［12］，因此需要長期監(jiān)測患兒的心功能，防治心律失常。

嬰兒型GSDⅡ因軀干肌肉及心肌受累，常在出現(xiàn)心力衰竭的同時因呼吸肌無力而出現(xiàn)呼吸衰竭，需要行呼吸機支持治療。早期重組人類GAA替代治療有利于早期撤離呼吸機。CHAKRAPANI等［14］對20例嬰兒型GSDⅡ患兒行重組人類GAA替代治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7例死亡，13例存活；根據(jù)是否需要行＞2周機械通氣治療分組：12例短期呼吸機治療組，7例最終撤離呼吸機，5例死亡；8例＞2周呼吸機治療組，6例仍需要長期呼吸機治療（3例24 h有創(chuàng)呼吸機治療；2例夜間有創(chuàng)呼吸機治療，1例無創(chuàng)雙相正壓通氣輔助通氣治療），2例死亡。本研究嬰兒型患兒1、2重組人類GAA替代治療近3個月后四肢肌力明顯改善，患兒1呼吸機參數(shù)逐步下調(diào)可嘗試改為無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，因家長放棄治療后死亡；患兒2首次予呼吸機支持，經(jīng)重組人類GAA替代治療5個月后成功撤離呼吸機。本研究嬰兒型GSDⅡ均為需要機械通氣治療撤機困難的患兒，為相對嚴重的病例，患兒2重組人類GAA替代治療后成功撤離呼吸機，較國外嬰兒型＞2周呼吸機治療組仍不能撤機的效果好；本研究患兒2重組人類GAA替代治療后2次成功撤離呼吸機與加強翻身拍背吸痰、積極控制感染、加強營養(yǎng)密切相關(guān)。本研究所有患兒經(jīng)重組人類GAA替代治療后四肢肌力也得到很好地改善。

重組人類GAA替代治療的GAA屬于異體蛋白，治療過程中會出現(xiàn)靜脈滴注不良反應(yīng)，如皮疹、紅斑、心動過速等，但發(fā)生率不高，多為個別案例［15］。CHO等［16］對韓國7例嬰兒型GSDⅡ中4例患兒進行重組人類GAA替代治療2年的觀察研究發(fā)現(xiàn)，使用過程無靜脈滴注不良反應(yīng)。DEROMA等［17］報道了8例GSDⅡ患兒行重組人類GAA靜脈滴注過程中1例第2劑出現(xiàn)皮疹。本研究3例患者重組人類GAA替代治療過程均無靜脈滴注不良反應(yīng)。

綜上所述，臨床上對嬰兒期心臟肥大原因未明的患兒需高度警惕嬰兒型GSDⅡ［18］。本研究證實重組人類GAA替代治療能顯著改善患兒心臟功能，甚至逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，增加四肢肌肉力量，改善呼吸功能，未見明顯的靜脈滴注不良反應(yīng)，提高了患者生存質(zhì)量，給GSDⅡ患兒帶來了福音。但目前對嬰兒型GSDⅡ重組人類GAA替代治療的觀察還十分局限，需繼續(xù)監(jiān)測患兒長期使用酶替代治療的情況。