大動脈粥樣硬化型進展性腦梗死療效的影響因素分析

涂加善 劉清華 林 瑜 凌維漢 周坤元

梅州市人民醫院神經內科，廣東 梅州 514031

進展性腦梗死(progressive cerebral infarction，PCI)是指在發病6 h～1周內，神經功能損害漸進性加重的一類腦梗死，占全部腦梗死的16.1%～37.0%[1-2]，其中以大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)多見[3-4]。其嚴重致殘率、病死率均比完全型腦梗死高[5-6]。如早期神經功能無恢復，易繼續出現梗死灶擴大、腦水腫加重，嚴重影響預后[7]。然而，PCI的治療還沒有重大進展，屬于難治性腦血管病。文獻提示，PCI常用的治療包括抗凝、聯合抗血小板、擴容等[1]，僅有個案報道血管內治療如動脈支架植入術、動脈球囊擴張成形術、機械取栓術的治療效果顯著[8-10]。但PCI患者往往超出靜脈溶栓或血管內介入治療的時間窗，指南也未提及PCI的有效治療方案。因此，我們對LAA型的PCI患者進行隨訪，通過對臨床資料進行回顧性分析，探索該病的有效治療方法。

1 資料和方法

1．1研究對象回顧性納入梅州市人民醫院神經內科2015-10—2018-09住院的LAA型PCI患者132例符合入組標準，117例患者臨床資料完善，可以納入本研究。對所有患者進行門診復診或者電話隨訪，其中98例完成隨訪。治療有效組48例(49.0%)，治療無效組50例(51.0%)。

入組標準[11]：(1)符合缺血性腦血管病的診斷標準，并經頭顱MRI+MRA、頸部CTA證實為LAA型腦梗死(TOAST病因分型)；(2)發病6 h后，1周內神經功能缺損癥狀加重，NIHSS增加2分以上者；(3)4分

排除標準：(1) 昏迷或大面積腦梗死者；(2)合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統疾病；(3)難以控制的高血壓，血壓≥200/110 mmHg；(4)凝血功能異常，血小板<80萬/mm3；(5)3個月內有腦出血病史；(6)任何近期(30 d內)活動性出血；(7)近2周內接受過大手術；(8)精神疾病、癡呆患者。

1．2研究方法

1．2．1 臨床資料收集、分析，包括性別、年齡、血管危險因素(高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙史)、進展前NIHSS評分、進展時間窗、進展后NIHSS評分。

1．2．2 療效評定：①基本痊愈：NIHSS減少91%～100%，病殘程度0級；②有效：NIHSS減少18%～90%，病殘程度1～3級；③無變化：NIHSS減少0%～17%；④惡化：NIHSS增加18%以上；⑤死亡。總有效率=(基本痊愈+有效)/總例數×100%。

通過治療14 d后的療效評定評估患者神經功能恢復情況，把入組患者分成治療有效 (基本痊愈+有效)和治療無效組(無變化+惡化+死亡)，分析影響療效的治療方法。

2 結果

2．1影響療效的相關因素分析2組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙史、進展前NIHSS評分、進展時間窗、進展后NIHSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。以上述臨床因素及雙聯抗血小板聚集、高強度他汀、抗凝、擴容為自變量進行單因素logistic回歸分析，發現抗凝與治療有效相關(表1)。

2．2多元Logistic回歸分析結果單因素Logistic分析結果顯示，年齡和抗凝2個變量P值<0.1，將以上因素及雙聯抗血小板聚集、高強度他汀、擴容納入多元Logistic回歸分析。糾正年齡等因素后，結果顯示抗凝治療是大動脈粥樣硬化型PCI治療有效的危險因素，提示抗凝治療有效(表2)。

表1 影響療效的單因素Logistic回歸分析 [n(%)]

注：*P<0.05

表 2 多元Logistic回歸分析結果

注：*P<0.05

3 討論

研究表明，LAA型PCI的主要發生機制是血流動力學損害，腦血流灌注減少，原位血栓擴展，原來已經受累的血管進一步變得狹窄或者產生新的狹窄血管，側支循環代償不能有效建立，梗死灶擴大和梗死復發[12-14]。本研究的病例在病情進展后，復查顱腦影像學，多為梗死灶擴大或出現新發梗死灶，與文獻相符。PCI患者存在著明顯的高凝血狀態，損傷的腦組織、破裂的斑塊等釋放組織因子，參與外源性凝血酶原激活物的形成，激活因子Ⅹa，引起連續性連鎖反應，使血液凝固，從而使血栓逐漸進展，腦缺血加重[15]。腦梗死發生后及時地去除阻塞大腦動脈的血液凝塊，其中一種方法便是抗凝治療。考慮到抗凝治療與急性腦梗死患者的凈效益無關，且增加出血風險，在急性腦梗死中不推薦常規使用抗凝劑[16]。也有研究表明，直接凝血酶抑制劑阿加曲班治療急性動脈粥樣硬化性腦梗死的療效欠佳[17]。但動物實驗表明，抗凝劑阿哌沙班可降低凝血酶的活性，縮小腦梗死的面積[18]。另外，肝素治療有利于癥狀性大動脈狹窄>70%的急性腦梗死患者[19]。尤其是穩定血藥濃度的肝素治療，可改善PCI患者的神經功能缺損癥狀，并且未增加出血事件[20]。而低分子肝素對引起PCI的浮動血栓的治療證明是成功的[21]，并可降低腦梗死患者早期神經功能惡化和復發的發生率[22]。國內研究顯示，阿加曲班治療早期LAA型PCI效果顯著。國外研究顯示，阿加曲班可增加急性腦梗死患者受損側半球及半暗帶的血流量[23]；甚至，大劑量阿加曲班可促進發病24 h以上的腦梗死患者的閉塞血管再通[24]。本組病例納入的抗凝藥物包括阿加曲班和低分子肝素。本研究結果顯示，抗凝治療LAA型PCI有效，與大部分文獻相符，考慮與其改善缺血半暗帶區腦血流灌注、降低血液黏稠度、清除微栓子等作用有關，通過多途徑、多靶點改善神經功能。

既往文獻提示，阿司匹林+西洛他唑組合或氯吡格雷+阿司匹林組合的雙聯抗血小板聚集治療比單獨使用阿司匹林更有效，可降低腦梗死進展的發生率，并改善預后[22，25-26]。 BERBERICH 等[27]研究表明，腔隙性腦梗死患者發生早期神經功能惡化后，雙重抗血小板治療可使68%的患者的NIHSS評分回復至入院時水平，79%的患者未再繼續進展，優于常規治療的36%和33%。但一項日本34家醫院的多中心研究提示，西洛他唑聯合阿司匹林雙重抗血小板治療非心源性腦卒中并不能降低短期(14 d)神經系統惡化的發生率[28]。本組病例納入的抗血小板聚集藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑，兩兩組合成雙聯抗血小板治療，研究顯示該治療方案與LAA型PCI的有效轉歸無關，與多中心研究結果相符。

研究表明，腦梗死會引起多相的全身免疫反應，增加動脈粥樣硬化斑塊的負荷及易損性[29]。而不穩定斑塊與急性腦梗死患者進行性運動障礙和不良的總體預后相關[30]。在LAA型急性腦梗死患者中，發病前他汀類藥物預處理可促進側枝循環形成，降低最終梗死體積，改善預后[31]。另外，他汀類藥物有獨立于降脂作用之外的神經保護作用，包括抗炎、抗氧化、調整內皮細胞功能、改善腦血流等[32-33]。高強度他汀治療急性腦梗死可穩定易損斑塊，減少微栓子的數量，防止血流動力學惡化，減少梗死灶擴大，改善神經功能，是LAA型PCI的保護性因素[34-36]。本組病例納入的高強度他汀為阿托伐他汀鈣40 mg或瑞舒伐他汀鈣20 mg，每晚口服1次。本研究回歸分析顯示，應用上述治療方案與LAA型PCI轉歸無關，考慮療效欠佳，與文獻不符。

擴容治療，國外稱之為血液稀釋療法，是指通過增加血液的有效循環量，改善腦灌注的治療方法。研究表明，缺血性卒中發病時低血容量可作為不良預后的預測因素[37]。貧血與急性腦梗死時神經元損傷加重及病情惡化有關，如患者合并貧血，擴張血容量和糾正貧血為有效的治療措施[38]。由于血壓下降或腦灌注減少也是腦梗死進展的機制之一，擴容治療理論上可以改善腦梗死灶的灌注，從而縮小梗死面積。研究提示連續泵入的生理鹽水(100 mL/h，72 h)可改善PCI的短期預后[39]。需要注意的是，擴容治療可以加重腦水腫，并且嚴禁應用于心功能嚴重不全的患者。然而，薈萃分析認為擴容治療(包括血漿、右旋糖酐、羥乙基淀粉、白蛋白)無降低患者的病死率和致殘率，對急性腦梗死的臨床療效不佳[40]。一項關于白蛋白治療急性腦梗死的臨床多中心試驗因無效而提前停止[41]。本研究中，納入病例應用的擴容藥物為羥乙基淀粉和白蛋白，結果未顯示治療大動脈粥樣硬化型PCI有效，與多中心臨床試驗結果相符。

本研究從治療后14 d臨床療效的角度評估，抗凝治療可以改善LAA型PCI患者的神經功能，優于雙聯抗血小板聚集、高強度他汀和擴容治療。提示對一些神經功能缺損不太嚴重、梗死面積不大的LAA型PCI患者，抗凝是有效的治療方法。由于研究例數較少，可在今后的工作中擴大樣本量進一步研究。