青蒿素：從中國傳統藥方到全球抗瘧良藥

黎潤紅 張大慶

北京大學 醫學人文學院 北京 100191

2015年12月10日，屠呦呦從瑞典國王手中領取諾貝爾生理學或醫學獎證書、獎章、獎金等

2015 年 12 月 7 日，屠呦呦在瑞典斯德哥爾摩卡羅琳醫學院報告廳發表諾貝爾生理學或醫學獎獲獎演講，講述50年前，中國科學家在艱苦的環境下，從中醫藥中發現抗瘧新藥的故事。屠呦呦在介紹自己的研究之后，強調這不僅是授予她個人的榮譽，也是對全體中國科學家團隊的嘉獎和鼓勵。她特別提到以“523任務”為中心的科研大協作，為青蒿素及青蒿素衍生物的成功研制奠定了堅實的基礎。“沒有大家無私合作的團隊精神，我們不可能在短期內將青蒿素貢獻給世界。”[1]從傳統中藥青蒿中分離出的青蒿素及其衍生物，由于其在治療惡性瘧和間日瘧中表現出的高效、速效、低毒，以及與其他抗瘧藥物無交叉抗藥性，已成為國際上廣泛應用于治療瘧疾的首選抗瘧藥物，為解除全球數百萬瘧疾患者的病痛作出了巨大貢獻。

1 “523任務”—特殊時代的使命

瘧疾是人類最古老的疾病之一，至今依然還是一個全球廣泛關注且亟待解決的重要公共衛生問題。早在 1631 年，意大利傳教士薩魯布里諾（Agostino Salumbrino）從南美洲秘魯人那里獲得了一種有效治療熱病的藥物——金雞納樹皮（cinchona bark）并將之帶回歐洲用于熱病治療，不久人們發現該藥對間歇熱具有明顯的緩解作用。1820 年法國化學家佩爾蒂埃（Pierre Joseph）和藥學家卡文托（Joseph Bienaimé Caventou）從金雞納樹皮分離治療瘧疾的有效成分并將之命名為奎寧（quinine）。1944 年美國有機化學家伍德沃德（Robert Woodward）與德林（William Doering）第一次成功地人工合成奎寧。此后，科學家們對抗瘧藥不斷改進，形成了以奎寧等為代表的芳、雜環甲醇類，以氯喹等為代表的 4- 氨基喹啉類，以及以阿莫地喹等為代表的雜環氨酚類抗瘧藥。這些抗瘧藥在人類防治瘧疾方面起到了重要作用。然而，隨著藥物的大量長期使用，瘧原蟲的耐藥性問題逐漸凸顯出來。

20 世紀 60 年代初，惡性瘧原蟲在一些區域已經出現對氯喹的抗藥性，尤以東南亞最為嚴重。當時，隨著越南戰爭的逐步升級，抗氯喹惡性瘧的侵襲困擾交戰雙方，導致作戰部隊大量減員。為此，美國投入大量的人力、物力來研究瘧疾，主要目標是尋找新型的抗瘧藥物。其中，美國華爾特 · 里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research）從 20 世紀 60 年代末開始篩選了 20 多萬種化合物。越南方面受條件所限，無力研制開發新藥，于是請求中國幫助解決瘧疾防治問題。中方派出研究人員進行了近 2 年的現場調查以及實地救助，意識到瘧疾防治的迫切性與復雜性。因此，國家科學技術委員會和中國人民解放軍總后勤部于 1967 年 5月 23 日—5 月 30 日在北京召開有關部委、軍委總部直屬機構和有關省、直轄市、自治區、軍區領導及有關單位參加的全國瘧疾防治藥物研究大協作會議，并提出開展全國瘧疾防治藥物研究的大協作工作①內部資料：中華人民共和國科學技術委員會、中國人民解放軍總后勤部聯合通知，（67）科十字第118號、后科字第388號，《下達〈瘧疾防治藥物研究工作協作會議〉紀要及〈瘧疾防治藥物研究工作協作規劃〉》。。由于這是一項緊急的軍工任務，為了保密起見，遂以開會日期為代號，簡稱“523 任務”。

“523 任務”可以說是中國現代醫藥研究的第一個“大科學”研究計劃。它具有多學科交叉、多機構合作、投入人力資金強度大等特點。為了落實任務規劃，加強領導，當時國家組織成立全國瘧疾防治藥物研究領導小組（以下簡稱“領導小組”），成員有國家科委、國防科工委、解放軍總后勤部、衛生部、化工部、中國科學院等部門。國家科委、解放軍總后勤部為正、副組長單位。領導小組下設辦事機構，以中國人民解放軍后字 236 部隊（軍事醫學科學院）為主，中國科學院、中國醫學科學院、中國醫藥工業公司各派一名人員。辦公室設在后字 236 部隊，負責處理日常事務與科研情況交流。

1967 年 6 月，領導小組向參加單位下發《瘧疾防治藥物研究工作協作規劃》，時間為 3 年；根據專業劃分任務，成立化學合成藥、中醫中藥、驅避劑、現場防治 4 個專業協作組，后來又陸續成立針灸、兇險型瘧疾救治、瘧疾免疫、滅蚊藥械等專項研究的專業協作組。各專業協作組負責落實協作計劃、進行學術與技術交流。

雖然規劃對各項任務的安排和各單位的分工比較詳細，但是任務執行時各單位之間的協作則會隨著一些外界環境的變化而改變。當時中醫中藥、針灸防治瘧疾研究小組組長單位為中國醫學科學院藥物研究所；副組長單位為上海針灸研究所和后字 236 部隊，1969 年中醫研究院中藥研究所加入。這個研究小組有3個研究項目，題目分別是“常山及其他抗瘧有效中藥的研究”“民間防治瘧疾有效藥物的療法的重點調查研究”和“針灸防治瘧疾的研究”，參與單位有近 20 家。該研究小組除發現青蒿素之外，還有許多其他的研究成果，如對常山乙堿的改造、從植物鷹爪和陵水暗羅中分離出有效抗瘧單體鷹爪甲素和一種名為暗羅素的金屬化合物等。尤其是在對鷹爪甲素進行化學結構研究中，發現其為過氧化物，這為后來研究并合成新抗瘧藥提供了思路②內部資料：中國醫學科學院藥物研究所、中山醫學院、中國科學院華南植物研究所，《全國瘧疾防治研究領導小組辦公室瘧疾研究科研成果選編（1967—1980年）》中的《鷹爪抗瘧疾有效成分的化學結構的研究》。，并且在確定青蒿素的結構過程也起到十分重要的啟發作用③李英、吳毓林訪談，2010年7月26日，上海。。

2 來自傳統藥物的發現

2.1 曲折的前期篩選工作

“523 任務”制定的《中醫中藥、針灸防治瘧疾研究規劃方案》第二項為“民間防治瘧疾有效藥物和療法的重點調查研究”。該方案的備注中列出了根據文獻調查提出的作為重點研究的藥物，其中列有青蒿（排在第 5 位④內部資料：《中華人民共和國科學技術委員會、中國人民解放軍總后勤部聯合通知》，（67）科十字第118號、后科字第388號，《下達〈瘧疾防治藥物研究工作協作會議〉紀要及〈瘧疾防治藥物研究工作協作規劃〉》。）。但是，在之后的記錄中沒有發現有關青蒿篩選的相關記載。根據蔡國定回憶，該方案由中國醫學科學院藥物研究所傅豐永教授擬定，原本準備作為常山之后的重點篩選對象，后因傅豐永、蔡國定均在“文革”中“靠邊站”或者下放“五七干校”而中斷⑤蔡國定訪談，2018年4月18日，上海。。

1969 年，在軍事醫學科學院駐衛生部中醫研究院⑥中國中醫科學院的名稱變更說明：1955年12月19日，在北京成立時名為中醫研究院，由中央衛生部直接領導，因此在本文中以及“523辦公室”的文件中均有衛生部中醫研究院的說法；1985年，中醫研究院成立30周年時，時任中共中央總書記胡耀邦將其改名為“中國中醫研究院”，并題寫院名，此后中醫研究院正式更名為中國中醫研究院；2005年，中醫研究院成立50周年時，院名更改為“中國中醫科學院”。在后文中筆者仍使用當時的名稱中醫研究院。且在文中為了與其他地方的中藥所區分，將中醫研究院中藥研究所簡稱“北京中藥所”。軍代表的建議下，“全國 523 辦公室”邀請中醫研究院中藥研究所（以下簡稱“北京中藥所”）加入“523 任務”的“中醫中藥專業組”。北京中藥所于1969 年 1 月接受“523 任務”，并指定化學研究室的屠呦呦擔任組長，組員是余亞綱和郎林福。

1969 年 4 月，中醫研究院革委會業務組編成了收集有 640 余方的《瘧疾單秘驗方集》。該驗方集與當時其他文獻類似，都是把與常山相關的驗方列在最前面，其中第 15 頁記載有青蒿，但并未對青蒿有特別的關注。

1970 年，“全國 523 辦公室”安排軍事醫學科學院的顧國明到北京中藥所協助他們從傳統中藥中尋找抗瘧藥物。由于當時北京中藥所的條件較差，篩選出的樣品由顧國明送往軍事醫學科學院做鼠瘧模型的研究。余亞綱查閱中醫藥文獻，并且以 1965 年上海市中醫文獻館出版的《瘧疾專輯》為藍本，進行整理分析后列出重點篩選的藥物為：烏頭、烏梅、鱉甲、青蒿等。他們共用水煎或乙醇提取，篩選了近百個藥方，其中青蒿曾出現過對鼠瘧原蟲有 60%—80% 的抑制率⑦內部資料：顧國明，《關于參加部分青蒿研究工作的回顧》，2004年6月5日。，類似的結果有若干個。北京中藥所檔案顯示，從 1970 年 2 月開始，屠呦呦小組一共送了 10 批 166 種樣品到軍事醫學科學院進行檢測，每一種樣品都有相應的抑制率。其中，前 3 批樣品大部分沒有藥物名稱，只有溶劑提取物名稱，主要溶劑為乙醇、乙醚、石油醚；第 4 批樣品后面有特別注明“屠呦呦篩選”，同樣沒有具體藥品名稱，主要為一些酸性或堿性成分加水；從第 5 批樣品開始均未有特別注明，但都寫明了藥物名稱；第 8 批中最后一個藥物為雄黃，抑制率為 100%；第 9 批中也出現了幾次雄黃，抑制率均在 90% 以上；青蒿出現在第 10 批樣品中，抑制率顯示為 68%，其提取溶劑為乙醇⑧中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案（復印件）編號19861002。。這個結果與余亞綱的回憶一致：他在篩選過程中雄黃的抑制率曾有過 100%，青蒿的抑制率沒有雄黃高，但考慮到雄黃為三氧化二砷類化合物，不適宜在臨床上使用，因此退而求其次考慮抑制率排在其后的青蒿[2]。20 世紀 70 年代后期，余亞綱因有其他任務調離研究小組，北京中藥所因人力不足，打算下馬該研究，研究工作處于停滯狀態。

2.2 發現并命名青蒿素

1971 年 5 月 21 日—6 月 1 日全國瘧疾防治研究工作座談會在廣州召開，會上領導小組改為由衛生部（正組長）、總后衛生部（副組長）、化工部和中國科學院三部一院領導⑨內部資料：北京地區瘧疾防治研究協作組，《兩年來北京地區瘧疾防治研究工作情況匯報》（1973年5月）、《五二三與青蒿素資料匯集》（2004年3月）。。會上，北京中藥所提出下馬不干的想法，但未獲得衛生部的批準。會后，北京中藥所重新組織了研究小組，屠呦呦仍任組長，與組員鐘裕蓉繼續提取中藥，郎林福和劉菊福做動物試驗。屠呦呦曾表明“經過 100 多個樣品篩選的試驗研究工作，不得不再考慮選擇新的藥物，同時又復篩過去顯示效價較高的中藥。因為青蒿曾出現過 68% 的抑制率，后來對青蒿進行復篩，發現結果不好，只有 40% 甚至 12% 的抑制率，于是又放棄了青蒿”[3]。根據北京中藥所的藥物篩選記錄，1971 年 7 月 26 日篩選（序號 16）青蒿抑制率 12%，9 月 1 日（序號 114）青蒿醇抑制率 40%，10 月 4 日（序號 191）青蒿乙醚抑制率達 100%⑩中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案編號（復印件）19861001。。不過，檔案中的藥物篩選記錄顯示：1971 年 7—12 月，10 月 4 日 191 號青蒿乙醚提取物首次出現 99% 的抑制率，第 201、205、277、278、281、307、345、347 等均為青蒿的樣品，抑制率都在 99% 及以上。剛開始的篩選結果并不太穩定，也有用其他溶劑提取的，抑制率都不高，12 月 6 日之后篩選的結果相對穩定??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案編號（復印件）19861005。?內部資料：中醫研究院瘧疾防治小組，《用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥工作》（1972年3月4日）；“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集》中的《青蒿素知識產權爭議材料》（1994年）。。

1972 年 3 月 8 日，屠呦呦作為北京中藥所的代表，在“全國 523 辦公室”主持的南京“中醫中藥專業組”會議上作題為《用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥工作》的報告，報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達 100% 的結果，引起全體與會者的關注。資料顯示，復篩時屠呦呦從本草和民間的“絞汁”服用的說法中得到啟發，考慮到有效成分可能在親脂部分，于是改用乙醚提取，這樣動物效價才有了顯著提高，使青蒿的動物效價由 30%—40% 提高到 95% 以上??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案編號（復印件）19861005。?內部資料：中醫研究院瘧疾防治小組，《用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥工作》（1972年3月4日）；“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集》中的《青蒿素知識產權爭議材料》（1994年）。。屠呦呦最先提取出對鼠瘧原蟲具有 100% 抑制率的青蒿乙醚中性成分，成為整個青蒿素研發過程中最為關鍵的一步，同時也開啟了其他單位研究青蒿素的大門。

從 1971 年 1月起，屠呦呦小組開始大量提取青蒿乙醚提取物，并于當年 6 月底完成了狗的毒性試驗。為了能盡快開展臨床試驗，在當年對青蒿乙醚提取物對狗的毒性試驗結果尚存在一定爭議的同時，6—8月期間，屠呦呦、郎林福、岳鳳仙與章國鎮、嚴述常、潘恒杰、趙愛華、方文賢先后以不同劑量分作兩批進行了青蒿乙醚中性提取部分的自體試服，均未出現明顯的毒副作用??中國中醫科學院中藥研究所，《中國中醫科學院發現青蒿素的主要歷程（1969—1973年）》。?屠呦呦提供，《山東省寄生蟲病防治所給北京中醫研究院藥物研究所的信》（1973年3月14日）。?內部資料：“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集（1967—1981年）》中的《關于青蒿抗瘧研究的情況》（1977年10月）。?該會議是指1972年11月20—30日在北京召開的各地區“523辦公室”主任座談會，北京地區承擔“523任務”部門、單位的有關負責同志和專業人員代表也出席了這次會議。為什么云南“523辦公室”人員是1972年底才得知青蒿素發現的消息，而不是當年3月份和山東一樣？筆者詢問了云南方面的有關人員，得知因傅良書在當年3月份南京開會的時候沒參加，所以到年底在北京開會的時候他才知道的；當時他到北京中藥所參觀，看到青蒿提取物是一種黑色的浸膏。?傅良書訪談，2009年9月24日，昆明。?黃衡、羅澤淵訪談，2009年9月18日，成都。。在經過多次討論以后，1972 年 8月，屠呦呦帶隊在海南島開展青蒿乙醚中性提取物的臨床療效試驗。期間，倪慕云設計了色譜柱分離的前處理，使青蒿乙醚提取物中性部分的抗瘧作用再次得到提高。鐘裕蓉從文獻獲知硅膠柱分離中性化合物更有效，于是便與助手崔淑蓮在倪慕云柱前處理的基礎上，按文獻提供的方法用硅膠柱層析，石油醚-乙醚（后改為石油醚-乙酸乙酯）梯度洗脫，分離乙醚中性提取物。1972 年 11月8日，改用上海試劑廠生產的硅膠柱分離，然后用石油醚和乙酸乙酯-石油醚（不同比例）多次洗脫。最先獲得少量的針狀結晶，編號為“針晶Ⅰ”（No.1 或針 1）；隨后洗脫出來的是針狀結晶，編號為“針晶Ⅱ”（No.2 或針 2）；再后來得到的另一種方形結晶，編號為“結晶Ⅲ”（No.3 或方晶）。當時結晶的叫法比較多，并沒有統一。同年 12 月初，經鼠瘧試驗證明，“針晶Ⅱ”是唯一有抗瘧作用的有效單體。此后，北京中藥所向“全國 523 辦公室”匯報時，將抗瘧有效成分“針晶Ⅱ”改稱為“青蒿素Ⅱ”，有時也稱青蒿素，兩個名字經常混著用。再后，北京中藥所均稱“青蒿素Ⅱ”為青蒿素。

2.3 黃花蒿素與黃蒿素的相繼發現

參加南京會議的山東省寄生蟲病研究所研究人員回山東后，借鑒北京中藥所的經驗，用乙醚及酒精對山東產的黃蒿進行提取，經動物試驗，獲得較好的效果??中國中醫科學院中藥研究所，《中國中醫科學院發現青蒿素的主要歷程（1969—1973年）》。?屠呦呦提供，《山東省寄生蟲病防治所給北京中醫研究院藥物研究所的信》（1973年3月14日）。?內部資料：“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集（1967—1981年）》中的《關于青蒿抗瘧研究的情況》（1977年10月）。?該會議是指1972年11月20—30日在北京召開的各地區“523辦公室”主任座談會，北京地區承擔“523任務”部門、單位的有關負責同志和專業人員代表也出席了這次會議。為什么云南“523辦公室”人員是1972年底才得知青蒿素發現的消息，而不是當年3月份和山東一樣？筆者詢問了云南方面的有關人員，得知因傅良書在當年3月份南京開會的時候沒參加，所以到年底在北京開會的時候他才知道的；當時他到北京中藥所參觀，看到青蒿提取物是一種黑色的浸膏。?傅良書訪談，2009年9月24日，昆明。?黃衡、羅澤淵訪談，2009年9月18日，成都。，并于 1972 年 10 月 21日向“全國 523 辦公室”作了書面報告。山東省寄生蟲病研究所在實驗結果中指出：黃花蒿的提取物抗鼠瘧的結果，與北京中藥所青蒿提取物的實驗報告一致??中國中醫科學院中藥研究所，《中國中醫科學院發現青蒿素的主要歷程（1969—1973年）》。?屠呦呦提供，《山東省寄生蟲病防治所給北京中醫研究院藥物研究所的信》（1973年3月14日）。?內部資料：“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集（1967—1981年）》中的《關于青蒿抗瘧研究的情況》（1977年10月）。?該會議是指1972年11月20—30日在北京召開的各地區“523辦公室”主任座談會，北京地區承擔“523任務”部門、單位的有關負責同志和專業人員代表也出席了這次會議。為什么云南“523辦公室”人員是1972年底才得知青蒿素發現的消息，而不是當年3月份和山東一樣？筆者詢問了云南方面的有關人員，得知因傅良書在當年3月份南京開會的時候沒參加，所以到年底在北京開會的時候他才知道的；當時他到北京中藥所參觀，看到青蒿提取物是一種黑色的浸膏。?傅良書訪談，2009年9月24日，昆明。?黃衡、羅澤淵訪談，2009年9月18日，成都。。此后，山東省寄生蟲病研究所與山東省中醫藥研究所協作，1973 年 10 月開始做有效單體的分離。當年 11月，山東省中醫藥研究所從山東省泰安地區采來的黃花蒿（Artemisia annua L.）中分離提取出 7 種結晶，其中第 5 號結晶命名為“黃花蒿素”，具有抗瘧作用。

1972 年底，云南“523 辦公室”副主任傅良書到北京參加每年一度的地區“523 辦公室”負責人會議，得知了北京中藥所青蒿研究的情況??中國中醫科學院中藥研究所，《中國中醫科學院發現青蒿素的主要歷程（1969—1973年）》。?屠呦呦提供，《山東省寄生蟲病防治所給北京中醫研究院藥物研究所的信》（1973年3月14日）。?內部資料：“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集（1967—1981年）》中的《關于青蒿抗瘧研究的情況》（1977年10月）。?該會議是指1972年11月20—30日在北京召開的各地區“523辦公室”主任座談會，北京地區承擔“523任務”部門、單位的有關負責同志和專業人員代表也出席了這次會議。為什么云南“523辦公室”人員是1972年底才得知青蒿素發現的消息，而不是當年3月份和山東一樣？筆者詢問了云南方面的有關人員，得知因傅良書在當年3月份南京開會的時候沒參加，所以到年底在北京開會的時候他才知道的；當時他到北京中藥所參觀，看到青蒿提取物是一種黑色的浸膏。?傅良書訪談，2009年9月24日，昆明。?黃衡、羅澤淵訪談，2009年9月18日，成都。。他回去后召集云南藥物所的有關研究人員開會，通報了這一消息，并提出利用當地植物資源豐富的有利條件，對菊科蒿屬植物進行普篩??中國中醫科學院中藥研究所，《中國中醫科學院發現青蒿素的主要歷程（1969—1973年）》。?屠呦呦提供，《山東省寄生蟲病防治所給北京中醫研究院藥物研究所的信》（1973年3月14日）。?內部資料：“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集（1967—1981年）》中的《關于青蒿抗瘧研究的情況》（1977年10月）。?該會議是指1972年11月20—30日在北京召開的各地區“523辦公室”主任座談會，北京地區承擔“523任務”部門、單位的有關負責同志和專業人員代表也出席了這次會議。為什么云南“523辦公室”人員是1972年底才得知青蒿素發現的消息，而不是當年3月份和山東一樣？筆者詢問了云南方面的有關人員，得知因傅良書在當年3月份南京開會的時候沒參加，所以到年底在北京開會的時候他才知道的；當時他到北京中藥所參觀，看到青蒿提取物是一種黑色的浸膏。?傅良書訪談，2009年9月24日，昆明。?黃衡、羅澤淵訪談，2009年9月18日，成都。。1973 年春節期間，羅澤淵在云南大學校園內發現了一種一尺多高、氣味很濃的艾屬植物——“苦蒿”，當下采了樣本，帶回所里曬干后進行提取。結果發現“苦蒿”的乙醚提取物有抗瘧效果，復篩后結果一樣??中國中醫科學院中藥研究所，《中國中醫科學院發現青蒿素的主要歷程（1969—1973年）》。?屠呦呦提供，《山東省寄生蟲病防治所給北京中醫研究院藥物研究所的信》（1973年3月14日）。?內部資料：“全國523辦公室”，《五二三與青蒿素資料匯集（1967—1981年）》中的《關于青蒿抗瘧研究的情況》（1977年10月）。?該會議是指1972年11月20—30日在北京召開的各地區“523辦公室”主任座談會，北京地區承擔“523任務”部門、單位的有關負責同志和專業人員代表也出席了這次會議。為什么云南“523辦公室”人員是1972年底才得知青蒿素發現的消息，而不是當年3月份和山東一樣？筆者詢問了云南方面的有關人員，得知因傅良書在當年3月份南京開會的時候沒參加，所以到年底在北京開會的時候他才知道的；當時他到北京中藥所參觀，看到青蒿提取物是一種黑色的浸膏。?傅良書訪談，2009年9月24日，昆明。?黃衡、羅澤淵訪談，2009年9月18日，成都。。他們邊篩選邊提取，當年 4 月，羅澤淵分離得到抗瘧有效單體“苦蒿結晶Ⅲ”，后改稱為“黃蒿素”。

3 青蒿素的結構測定

1973 年初，北京中藥所開始著手對青蒿素Ⅱ進行結構測定，由于他們的化學研究力量和儀器設備薄弱，結果不太理想。他們了解到中國科學院上海有機化學研究所（以下簡稱“有機所”）的劉鑄晉對萜類化合物的研究有較多經驗，于是派人與有機所聯系，希望協作進行“青蒿素Ⅱ”的結構測定。為此，屠呦呦于1973 年 8 月下旬攜帶有關資料到有機所聯系青蒿素結構測定事宜??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案（復印件）編號19861014。?內部資料：中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究（1971—1978年）》，P26。?內部資料：山東省黃花蒿協作組，《黃花蒿素及黃花蒿丙酮提取簡易劑型治療間日瘧現癥病人初步觀察》。?7351為當時設計的另一種化學合成藥——磷酸咯萘啶的代號，化學名為2-甲氧基-7-氯-10[（3’,5’-雙-四氫吡咯-1-次甲基-4’-羥苯基）氨基]-苯駢[b]1,5-萘啶四磷酸鹽。?陸偉東，工作日志，1974年。。劉鑄晉因有其他工作而將青蒿素結構測定工作交由周維善組。自 1974 年 2 月到 1976 年間，北京中藥所先后派出倪慕云、鐘裕蓉、樊菊芬和劉靜明到有機所參與結構測定工作。她們在上海做實驗的同時及時將進展告訴在北京的屠呦呦等，屠呦呦等通過向林啟壽、梁曉天等請教、溝通，再將意見匯總反饋給上海的工作人員，為上海進行的結構測定工作提供參考。

屠呦呦等于 1975 年與中國科學院生物物理研究所（以下簡稱“生物物理所”）取得聯系并開展協作，用當時國內先進的 X 衍射方法測定青蒿素的化學結構。完整、確切的青蒿素結構最后是由生物物理所的李鵬飛、梁麗等在化學結構推斷的基礎上，利用生物物理所的四圓 X 射線衍射儀，測得了一組青蒿素晶體的衍射強度數據。研究人員采用一種基于概率關系而從衍射強度數據中獲取相位數據的數學方法，利用北京計算中心計算機進行計算，在 1975 年底至 1976 年初得到了青蒿素的晶體結構；后經梁麗等在精細地測定反射強度數據的基礎上，確立了青蒿素的絕對構型[4]。

青蒿素的化學結構與當時已知的抗瘧藥結構完全不同，它是一個含有過氧基團的倍半萜內酯。分子中有 7 個手性中心，包含有 1,2,4-三噁烷的結構單元以及特殊的碳、氧原子相間的鏈。

4 全國范圍內的青蒿素臨床驗證及其他工作

1973 年上半年，為爭取當年秋季進行臨床驗證，北京中藥所在提取設備不夠完善的情況下，向研究團隊增派蒙光榮、譚洪根等人，并從中醫研究院臨時借調數名進修人員進行提取。研究人員帶上所里分離獲得的青蒿素Ⅱ100 多克，于當年 9 月赴海南開展臨床驗證[5]，一共做了 8 例臨床，其中惡性瘧 5 例、間日瘧 3 例。結果顯示，青蒿素對間日瘧有效??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案（復印件）編號19861014。?內部資料：中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究（1971—1978年）》，P26。?內部資料：山東省黃花蒿協作組，《黃花蒿素及黃花蒿丙酮提取簡易劑型治療間日瘧現癥病人初步觀察》。?7351為當時設計的另一種化學合成藥——磷酸咯萘啶的代號，化學名為2-甲氧基-7-氯-10[（3’,5’-雙-四氫吡咯-1-次甲基-4’-羥苯基）氨基]-苯駢[b]1,5-萘啶四磷酸鹽。?陸偉東，工作日志，1974年。，但是未能證明對惡性瘧的效果。

山東省黃花蒿協作組 1974 年 5 月中上旬在山東巨野縣城關東公社朱莊大隊用黃花蒿素對 10 例間日瘧患者進行臨床觀察，效果很好??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案（復印件）編號19861014。?內部資料：中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究（1971—1978年）》，P26。?內部資料：山東省黃花蒿協作組，《黃花蒿素及黃花蒿丙酮提取簡易劑型治療間日瘧現癥病人初步觀察》。?7351為當時設計的另一種化學合成藥——磷酸咯萘啶的代號，化學名為2-甲氧基-7-氯-10[（3’,5’-雙-四氫吡咯-1-次甲基-4’-羥苯基）氨基]-苯駢[b]1,5-萘啶四磷酸鹽。?陸偉東，工作日志，1974年。。

1974 年 9 月8日，云南臨床協作組的陸偉東、王學忠帶著黃蒿素到云縣、茶坊一帶進行臨床效果觀察。10 月13日他們在耿馬碰到廣東中醫學院的李國橋率醫療隊在耿馬開展腦型瘧的救治以及“7351”??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案（復印件）編號19861014。?內部資料：中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究（1971—1978年）》，P26。?內部資料：山東省黃花蒿協作組，《黃花蒿素及黃花蒿丙酮提取簡易劑型治療間日瘧現癥病人初步觀察》。?7351為當時設計的另一種化學合成藥——磷酸咯萘啶的代號，化學名為2-甲氧基-7-氯-10[（3’,5’-雙-四氫吡咯-1-次甲基-4’-羥苯基）氨基]-苯駢[b]1,5-萘啶四磷酸鹽。?陸偉東，工作日志，1974年。的臨床驗證等工作。經北京和云南地區“523 辦公室”領導的同意，陸偉東提供藥給李國橋小組一起進行臨床驗證??中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究》，中藥所科技檔案（復印件）編號19861014。?內部資料：中國中醫科學院中藥研究所，《青蒿抗瘧研究（1971—1978年）》，P26。?內部資料：山東省黃花蒿協作組，《黃花蒿素及黃花蒿丙酮提取簡易劑型治療間日瘧現癥病人初步觀察》。?7351為當時設計的另一種化學合成藥——磷酸咯萘啶的代號，化學名為2-甲氧基-7-氯-10[（3’,5’-雙-四氫吡咯-1-次甲基-4’-羥苯基）氨基]-苯駢[b]1,5-萘啶四磷酸鹽。?陸偉東，工作日志，1974年。。云南小組的成員于 11 月5日返昆明。到當年年底，廣東醫療隊共驗證了18 例，其中惡性瘧 14 例（包括孕婦腦型瘧 1 例、黃疸型瘧疾 2 例）、間日瘧 4 例。匯集之前云南協作組驗證的 3 例患者，云南提取的黃蒿素首次共驗證了 21 例病人，其中間日瘧 6 例、惡性瘧 15 例，全部有效。所以，此次試驗明確了黃蒿素對惡性瘧疾的效果??內部資料：云南地區黃蒿素臨床驗證組、廣東中醫學院五二三小組，《青蒿素治療瘧疾18例總結》（1975年2月）。?施凜榮訪談，2009年9月23日，北京。?內部資料：五二三中醫中藥專業座談會（1975年4月24日，成都），《五二三與青蒿素資料匯集（1968—1980年）》中的 《五二三中醫中藥專業座談會簡報》。?內部資料：全國瘧疾防治研究領導小組，《青蒿素鑒定書》，1978年11月28日。。

1975 年 2月底，在北京召開各地區“523 辦公室”和部分承擔任務單位負責人會議。廣東地區“523 辦公室”把廣州中醫學院在云南耿馬臨床試驗的《黃蒿素治療瘧疾 18 例小結》在會議上進行了匯報。鑒于1972 年以來青（黃花）蒿實驗研究的情況，尤其是黃蒿素在云南治療惡性瘧取得的良好療效，青（黃花）蒿素被列入1975 年“523 任務”的研究重點。會議之前，衛生部時任負責人劉湘萍聽取匯報，對北京中藥所的工作因青蒿研究挫折又一次準備下馬提出了批評??內部資料：云南地區黃蒿素臨床驗證組、廣東中醫學院五二三小組，《青蒿素治療瘧疾18例總結》（1975年2月）。?施凜榮訪談，2009年9月23日，北京。?內部資料：五二三中醫中藥專業座談會（1975年4月24日，成都），《五二三與青蒿素資料匯集（1968—1980年）》中的 《五二三中醫中藥專業座談會簡報》。?內部資料：全國瘧疾防治研究領導小組，《青蒿素鑒定書》，1978年11月28日。。北京中藥所 1973 年下半年到 1974 年下半年在提取青蒿素工作方面遭遇較大的挫折。1975 年 4 月，在成都召開了“523 任務”中醫中藥專業座談會。由于前一年李國橋等用黃蒿素治療惡性瘧取得了良好效果，制定了當年的研究計劃，開始進行全國大會戰擴大臨床驗證，參加青蒿及青蒿素研究的單位和人員大量增加。為了統一臨床診斷及驗證標準，在下現場之前，“523 辦公室”在海南組織李國橋等專家對參與臨床驗證的工作人員進行了瘧原蟲觀察方法、體溫測定時間等相關知識的培訓??內部資料：云南地區黃蒿素臨床驗證組、廣東中醫學院五二三小組，《青蒿素治療瘧疾18例總結》（1975年2月）。?施凜榮訪談，2009年9月23日，北京。?內部資料：五二三中醫中藥專業座談會（1975年4月24日，成都），《五二三與青蒿素資料匯集（1968—1980年）》中的 《五二三中醫中藥專業座談會簡報》。?內部資料：全國瘧疾防治研究領導小組，《青蒿素鑒定書》，1978年11月28日。。截至 1978 年 11月青蒿素（包括黃花蒿素、黃蒿素）治療瘧疾科研成果鑒定會時，參與青蒿及青蒿素研究和協作的單位有 45 家之多。這些單位用青蒿粗制劑、青蒿素共進行了 6 555 例的臨床驗證，用青蒿素制劑治療的有 2 099 例，其中惡性瘧 588 例（含腦型瘧 141 例）、間日瘧 1 511 例??內部資料：云南地區黃蒿素臨床驗證組、廣東中醫學院五二三小組，《青蒿素治療瘧疾18例總結》（1975年2月）。?施凜榮訪談，2009年9月23日，北京。?內部資料：五二三中醫中藥專業座談會（1975年4月24日，成都），《五二三與青蒿素資料匯集（1968—1980年）》中的 《五二三中醫中藥專業座談會簡報》。?內部資料：全國瘧疾防治研究領導小組，《青蒿素鑒定書》，1978年11月28日。。

各研究單位在青蒿素的藥理、毒理等方面也做了大量的工作，還開展了青蒿素的含量測定研究。1977年 2 月，“全國 523 辦公室”在山東省中醫藥研究所舉辦第一次青蒿素含量測定技術交流學習班。參加學習班的除北京中藥所、山東省中醫藥研究所和云南省藥物研究所外，還有上海、廣東、廣西、江蘇、河南、四川、湖北等省、直轄市、自治區有關的藥物研究所、制藥廠等 15 個單位的專業人員。同年 9 月，在北京中藥所舉辦第二次青蒿素含量測定技術交流學習班，邀請了衛生部藥品生物制品檢定所的嚴克東指導，以南京藥學院和廣州中醫學院建立的紫外分光度法為基礎，經過集體討論改進了操作方法，并在不同的儀器上比較其測定誤差以后，一致認為這個方法的特異性、精密度和準確度都符合青蒿素原料藥和制劑的測定要求，也便于基層藥檢部門執行。最后由廣州中醫學院沈璇坤、衛生部藥品生物制品檢定所嚴克東、云南省藥物研究所羅澤淵、山東省中醫藥研究所田櫻、北京中藥所曾美怡共同完成的《紫外分光光度法測定青蒿素含量》文稿于 1983 年公開發表[6]。青蒿素質量標準則是以北京中藥所曾美怡起草的質量標準為主，參考云南和山東兩單位起草的內容，共同整理制訂出全國統一的青蒿素質量標準。

5 進一步改造青蒿素

大量臨床結果證明青蒿素對瘧疾具有速效、低毒的特點，但是用后其“復燃率”很高，而且只能口服。為解決青蒿素生物利用度低、復燃率高以及因溶解度小而難以制成注射劑液用于搶救嚴重病人的問題，“全國 523 辦公室”根據當時各承擔“523 任務”單位的技術設備和研究力量等實際情況考慮，于 1976 年 2 月將青蒿素結構改造的任務下達給中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱“上海藥物所”）。

上海藥物所接受任務后，將合成化學室、植物化學室、藥理室的“523 研究小組”作了具體分工。合成組負責青蒿素結構小改造（李良泉、李英負責）；植化組負責青蒿素結構大改造和代謝研究（陳仲良負責）；藥理組負責結構改造化合物的動物篩選（瞿志強負責）。合成組在已有的青蒿素化學反應研究的基礎上，開展了化學結構和抗瘧活性關系的研究。他們發現青蒿素中的過氧基團是抗瘧活性的必需基團；還發現雙氫青蒿素的效價比青蒿素高 1 倍。由于雙氫青蒿素的分子中存在半縮醛的結構，性質不夠穩定，而且溶解度也未見改善，李英等又從雙氫青蒿素出發合成了它的醚類、羧酸酯類和碳酸酯類衍生物[7]。顧浩明等通過動物試驗，發現幾十個衍生物的抗瘧活性幾乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名為“蒿甲醚”）的油溶性大、性質穩定，抗瘧活性是青蒿素的 6 倍，因而被選中為重點研究對象[8]。陳仲良等對蒿甲醚的生產工藝進行了研究，發展了用硼氫化鉀替代硼氫化鈉的一步法工藝。1978 年 7—9 月，在完成藥學、藥理、藥代、藥效、毒理、制劑等實驗研究后，領導小組批準蒿甲醚在海南島進行首次臨床試驗。該次試驗由廣州中醫學院“523 臨床研究小組”負責，上海藥物所的顧浩明、朱大元將臨床用藥送到海南島并參加了臨床觀察。臨床試驗證明療效很好，為擴大臨床試驗，在“全國 523 辦公室”的協調下，云南昆明制藥廠承擔了試制蒿甲醚的任務。1980 年初夏，朱大元等到昆明制藥廠參與擴大中試。昆明制藥廠完成蒿甲醚及其油針劑的試產任務，為蒿甲醚大規模臨床試驗提供了全部用藥。

1977 年 5月，“全國 523 辦公室”在廣西南寧召開“中西醫結合防治瘧疾專業座談會”。上海藥物所的代表在會上介紹了青蒿素衍生物的合成和抗鼠瘧效價。會后，在廣西化工局一位總工程師的建議下，桂林制藥廠參與到青蒿素結構改造的研究工作中來。1977 年 6 月，桂林制藥廠劉旭參加“全國 523 辦公室”在上海召開的瘧疾防治研究合成藥專業會議。上海藥物所的代表蓋元珠、瞿志祥等報告了 SM224 等青蒿素衍生物的合成、篩選結果和青蒿素結構改造計劃。回廠后，劉旭立即進行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的還原反應中，將該廠已有的原料硼氫化鉀成功替換為硼氫化鈉。同年 8 月，劉旭等設計合成了10 多個青蒿素衍生物；其中雙氫青蒿素的琥珀酸半酯在鼠瘧篩選中抗瘧效價比青蒿素高 3—7 倍，可生成溶于水的鈉鹽，用于制備水溶性靜脈注射劑，是救治重癥瘧疾的速效、方便使用的劑型。

除了蒿甲醚與青蒿琥酯，還有一個開發成藥的青蒿素衍生物是雙氫青蒿素。雖然北京中藥所在 1974 年做青蒿素結構測定時得到過雙氫青蒿素，但是真正明確雙氫青蒿素的結構是在 1975 年底經生物物理所確證了青蒿素的結構以后。

1976 年，上海藥物所在青蒿素衍生物的研究中，就發現雙氫青蒿素對鼠瘧的抑制效價比青蒿素更強。但由于其穩定性差和溶解度較低等問題，上海藥物所選擇了更好的蒿甲醚。1990 年，北京中藥所邀請中國醫學科學院藥物研究所、軍事醫學科學院微生物流行病研究所等單位討論，認為雙氫青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的體內活性代謝產物，而且生產成本較低，可以作為開發對象。于是啟動了對雙氫青蒿素的抗瘧藥理、毒理和安全性的評價，后由廣州中醫學院進行臨床試驗，先后在海南島收治惡性瘧患者 349 例。其中，7 天療程總劑量 480 毫克治療了 239 例，觀察 28 天后，發現治愈率達 97.5%，結果表明雙氫青蒿素具有良好的抗瘧效果。

20 世紀 80 年代初，青蒿素類單藥（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）問世不久，仍在臨床試驗階段，對惡性瘧表現出高效、速效和低毒的治療效果，但3—5天療程殺蟲不徹底，易復燃，在長期廣泛使用單藥時可能會使瘧原蟲較快產生抗性。

6 拓展青蒿素與其他化學藥的組方

1982 年下半年，軍事醫學科學院周義清和滕翕和向中國青蒿素及其衍生物研究指導委員會??1982年3月20日由衛生部、醫藥管理總局聯合發文（（82）衛科字第 15 號）正式成立。?內部資料：《“中國研究機構與瘧疾化療科學工作組之間在抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究的合作”會談記錄要點》，1981年10月12日。提出“合并用藥延緩青蒿素抗性產生的探索研究”立題申請，得到批準，并提供啟動經費。過去復方組方思路是組成藥物之間的作用應該是協同增效，代謝半衰期相似。鄧蓉仙、滕翕和組織自主研發的本芴醇（也是“523 任務”期間的成果之一）與青蒿素組方，并和青蒿素與周效磺胺-乙胺嘧啶配伍進行比較。在軍事醫學科學院科研人員進行了相應的藥理、毒理等實驗研究之后，發現這種組方既顯示出速效的特點，又有治愈率高的優點。最后經過鼠瘧、猴瘧的各種實驗之后發現蒿甲醚和本芴醇 1 : 6 配比適宜，并于 1992 年完成了全部研究工作；當年通過新藥審評，獲得了復方蒿甲醚片新藥證書和新藥生產批件，由昆明制藥廠生產。

為了進一步提高療效，縮短療程，延緩抗藥性的產生，我國科學家用青蒿素及其衍生物與“523 任務”期間或之后化學組研究人員研發的新化學抗瘧藥配伍，不僅發明了蒿甲醚本芴醇復方（coartem），還有雙氫青蒿素磷酸哌喹復方（artekin）、青蒿素磷酸萘酚喹復方（arco）、復方哌喹片（CV8）、青蒿素-哌喹片（artequick）等。至今，這些研究還在繼續。

青蒿素類抗瘧藥組成復方或聯合用藥（ACTs），已被世界衛生組織（WHO）確定為全球治療瘧疾必須使用的唯一用藥方法。利用青蒿素類藥復方加服小劑量的伯喹治療現癥病人以阻止瘧疾傳播的技術，也被 WHO 確認和推薦。這些都是我國從事“523 任務”和青蒿素研究人員的創新。

7 中國青蒿素及其衍生物研究指導委員會的工作及其國際化

在 WHO 時任總干事馬勒（H. Mahler）博士的倡議下，由聯合國開發計劃署、世界銀行、世界衛生組織熱帶病研究和培訓特別規劃署贊助的第四次瘧疾化療科學工作組（SWG-CHEMAL）會議于 1981 年 10 月6—10 日在北京召開，大會主題為“抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研究”。會上，中方宣讀了 7 篇研究報告；在分組討論時，外國專家就相關專題提出進一步研究的建議[9]。雙方同意按照會議報告中的內容進行合作，在化療科學工作組規劃范圍內制訂有關研究計劃，以便使這些藥物最終能應用于將來的瘧疾控制規劃。1981 年 10 月 12 日在北京舉行了“中國研究機構與瘧疾化療科學工作組之間在抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究的合作”會談，指出中國在青蒿素及其衍生物的研究中存在的主要問題是藥代動力學和毒理學方面的資料不足；會談還探討了合作研究的優先計劃，目的是為中國對青蒿素及其衍生物進行可能的國際注冊打下基礎。會談提出“中國官方將在國內成立一個小型的指導委員會，目的為了履行規劃和保證有效的組織協調”??1982年3月20日由衛生部、醫藥管理總局聯合發文（（82）衛科字第 15 號）正式成立。?內部資料：《“中國研究機構與瘧疾化療科學工作組之間在抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究的合作”會談記錄要點》，1981年10月12日。。

1982 年 1 月5—8日，衛生部、國家醫藥管理總局在北京召開了青蒿素及其衍生物研究攻關協作會議，依據的是衛生部與 WHO 在 1981 年 10 月關于開發青蒿素類化合物作為新的抗瘧藥在世界范圍內推廣會談的精神，制訂 1982—1983 年的研究攻關計劃，確定研究的目標與重點為“按照國際新藥注冊標準要求，優先完成青蒿酯鈉水注射劑、蒿甲醚油注射劑和青蒿素口服制劑的臨床前藥理毒理實驗資料，為進一步實現三藥商品化和國際注冊確立基礎”；同時，會上提出了成立研究指導委員會。參會的有中醫研究院、軍事醫學科學院、中國醫學科學院、上海醫藥工業研究院、上海藥物所以及廣東、廣西、云南、山東等省區有關科研、院校、藥廠的代表共 50 余人。在這次會上，青蒿素及其衍生物研究指導委員會（簡稱“青蒿素指導委員會”）基本成立，并且明確了該委員會的主要任務。在會上，特別強調青蒿素及其衍生物的科研成果是集體的成果，同時對后來的研究提出了 2 點要求。

（1）關于統一歸口問題。青蒿素及其衍生物是國家重點研究項目，有關協作的日常工作由中醫研究院牽頭負責，遇有重大問題必須報請衛生部、國家醫藥管理總局審批。它的一切科研成果都是全國多部門、多單位長期共同努力協作的結果。為維護國家利益不受損失，在工作中，凡需向 WHO 或國外提供有關青蒿素及其衍生物的研究資料、原料、制劑，以及進行各種形式的合作談判等，均由衛生部外事局統一歸口，根據情況由衛生部外事局與有關部門或單位協商處理，或報請上級批準。

（2）要繼續發揚全國一盤棋和大協作的精神。會議認為要做好與 WHO 的技術合作，首先是做好我們國內的協作。青蒿素及其衍生物為我國首創藥物，但要真正把這些新藥達到國際注冊標準，進入國際市場推廣應用，還有大量的工作要做。這些不是一個部門、一個單位所能辦得到的，必須依靠全國大協作和各部門、各單位共同支持，提倡全國一盤棋的精神，顧全大局，團結攻關。

1982 年 2月1—14日，聯合國開發計劃署、世界銀行、世界衛生組織共同組建的熱帶病研究和培訓特別規劃（TDR）瘧疾化療科學工作組（SWG/CHEMAL）秘書 Trigg 博士，藥物政策顧問 Heiffer 博士（美國華盛頓華爾特里德軍事醫學研究所藥物科主任），毒理學專家 Cheng Chun Lee（李振鈞）博士（美國有害物質環境保護辦事處顧問）來華訪問上海、北京、廣州和桂林，同意從中方提出的合作計劃中選出 7 個項目上報 SWG/CHEMAL，并就預期在 2 年內的開發研究項目、技術要求、資助問題，以及提請WHO 考慮的培訓計劃（5 名人員出國學習和舉辦藥代動力學和藥物代謝培訓班）和到泰國進行青蒿酯鈉臨床試用等問題，初步達成了共識??內部資料：青蒿素及其衍生物研究指導委員會，《關于青蒿素發展研究與WHO合作問題討論情況的報告》，1982年2月20日；原全國五二三辦公室，《五二三與青蒿素資料匯集（1981—1982年）——有關WHO資料》。。后來由于種種原因，中國與 WHO 的合作之間未能得以繼續。1983 年TDR/CHEMAL 推薦華爾特 · 里德陸軍研究所與中國的合作，不過經過了 2 年多的談判，最終不了了之。

在 20 世紀 80 年代初期，由于對國外藥品注冊信息了解不多以及國外生產廠商的種種擔心和國內藥物生產標準還不能符合國際標準等種種原因，國內抗瘧藥打入國際市場成了一個難題。在軍事醫學科學院科研人員和國家有關部委的努力下，1989 年上半年由國家科委牽頭，會同國家醫藥總局、衛生部、農業部和經貿部共同召開了“關于推廣和開發青蒿素類抗瘧藥國際市場”的工作座談會，周克鼎以前“全國 523 辦公室”秘書和青蒿素指導委員會委員兼秘書的身份參加了此次會議。在會上，他詳細闡明了相應的方案，并得到與會者一致認可。會議決定抗瘧藥國際開發歸口國家科委負責，從此推廣和開發青蒿素類抗瘧藥國際市場工作在國家科委領導下統一對外。1989 年下半年，國家科委社會發展司分別與中信技術公司等國內大型國有外貿公司簽訂了《開拓青蒿素類抗瘧藥國際市場合同》。在多方的努力以及克服了種種困難之后，1994 年 9月20日CIBA-GEIGY（瑞士汽巴嘉基公司，現瑞士諾華公司的前身之一）和中方的《許可和開發協議》（Licence & Development Agreement）正式簽署，10 月 17 日得到國家科委社會發展司的批準。1994 年 12 月 2 日雙方聯合召開新聞發布會“中瑞雙方合作研制開發新一代青蒿素系列抗瘧藥”。在經過了十幾年的摸索與努力，中國的藥品終于成功打入國際市場，這也是中國第一個自主研發打入國際市場的藥物。

8 結語

1967 年正值“文化大革命”的高潮，大多科研工作處于停頓狀態。由于“523 任務”是一項國家的戰備任務，所有的參研單位和人員都奉命而行，因此這項任務能在當時動蕩的社會環境下，排除一些干擾，比較順利地展開。這項任務既服務于國家外交和政治的需要，同時也有效地推動了我國的新藥研發。青蒿素的研制成功是國家需要與科學研究互動的典范。青蒿素研制的進程并非一帆風順，而是經歷多番周折。在當時中國科研水平和社會經濟狀況比較差的環境下，通過協作攻關，成功研制出抗瘧新藥——青蒿素，成為世界抗瘧藥研究的奇跡。

青蒿素研究是一個典型的任務帶動科研和學科發展的案例。青蒿素研制集中了國內相當數量的人力、物力和財力。在不長的周期內獲得了舉世矚目的成就。于此同時，“523 任務”也培養了一大批抗瘧藥物研究的科研骨干。“523 任務”獲得的青蒿素及其衍生物、復方已成為當今全球重要的抗瘧藥物。青蒿素的發現被譽為 20 世紀后半葉“最偉大的醫學創舉”！