腹腔熱灌注化療治療卵巢癌惡性腹腔積液的效果觀察

高應勤　高艷琴　馮水土　鄭文慧　馮麗華

【摘要】 目的：探討通過腹腔鏡下置管，進行腹腔熱灌注化療治療卵巢癌惡性腹腔積液的臨床初步療效及安全性，為臨床治療提供一種不同的選擇。方法：選取廈門市海滄醫院2015年3月-2018年6月間收治的46例晚期卵巢癌伴惡性腹腔積液患者為研究對象，根據治療方案的不同分為治療組（26例）和對照組（20例），治療組患者采用紫杉醇靜脈化療聯合順鉑腹腔熱灌注化療，對照組患者采用紫杉醇聯合順鉑靜脈化療，評價兩組患者治療的近期有效率、生活質量及毒副反應。結果：治療組的近期有效率及KPS評分改善率分別為84.6%、76.9%，均顯著高于對照組（50.0%、45.0%），差異有統計學意義（P<0.05）;在毒副反應方面，兩組有所差異，試驗組腹痛、腹脹發生比例較高，而對照組的骨髓抑制發生比例較高，但兩組均未出現嚴重毒副反應，總的毒副反應發生率兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：腹腔熱灌注化療可顯著提高卵巢癌惡性腹腔積液患者的近期臨床療效及生活質量，且毒副反應輕微，值得在臨床推廣應用。

【關鍵詞】 卵巢癌; 惡性腹腔積液; 腹腔熱灌注化療; 療效; 毒副反應

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.015 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）21-00-03

Therapeutic Effect of Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy on Malignant Peritoneal Effusion of Ovarian Cancer/GAO Yingqin，GAO Yanqin，FENG Shuitu，et al//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-39

【Abstract】 Objective：To investigate the preliminary clinical efficacy and safety of laparoscopic catheterization and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy in the treatment of Malignant peritoneal effusion of ovarian cancer，and to provide a different choice for clinical treatment.Method：46 cases of advanced ovarian cancer with malignant peritoneal effusion admitted to Haicang Hospital of Xiamen City from March 2015 to June 2018 were selected as the research objects.According to the different treatment schemes，the patients in the treatment group were divided into treatment group（26 cases） and control group（20 cases）.The patients in the treatment group were treated with paclitaxel intravenous chemotherapy combined with cisplatin intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，while those in the control group were treated with paclitaxel combined with cisplatin intra，to evaluate the short-term efficacy，quality of life and toxicity of the two groups.

Result：The short-term effective rate and KPS score improvement rate of the treatment group were 84.6% and 76.9% respectively，which were significantly higher than 50.0% and 45.0% of the control group with statistical significance（P<0.05）.In terms of toxicity and side effects，there were differences between the two groups.The incidence of abdominal pain and abdominal distension was higher in the experimental group，while the incidence of bone marrow suppression was higher in the control group，but there were no serious toxic and side effects in both groups.There was no significant difference in the total incidence of side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy can significantly improve the short-term clinical efficacy and quality of life of patients with malignant peritoneal effusion of ovarian cancer，and the toxicity and side effects are mild，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Ovarian cancer; Malignant peritoneal effusion; Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy; Therapeutic effect; Toxicity and side effects

First-authors address：Haicang Hospital in Xiamen，Xiamen 361020，China

卵巢癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，其死亡率一直占據婦科惡性腫瘤的首位。因該疾病早期診斷比較困難，70%～80%的患者就診時已屬于晚期[1]，此時，往往伴有大量腹腔積液，嚴重影響患者生活質量。通過腹腔鏡輔助下留置引流管，使用體腔熱灌注治療系統進行腹腔熱灌注化療治療惡性腹腔積液，是近年來一種新興的治療技術[2]，目前，相關臨床研究數據有限。現將筆者所在醫院2015年3月-2018年6月應用腹腔熱灌注化療治療卵巢癌合并腹腔積液患者的臨床資料進行研究，總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集筆者所在醫院2015年3月-2018年6月晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者46例。入選標準：（1）經病理細胞學或組織學檢查確診為上皮性卵巢癌。（2）Karnofsky功能狀態（KPS）評分>60分，預計生存期≥3個月，能耐受兩藥聯合方案化療。（3）B超提示中-大量腹腔積液，腹腔積液查到癌細胞。（4）無嚴重心肺疾病，血常規、肝腎功能基本正常，無化療禁忌證。排除標準：（1）合并腸梗阻患者。（2）嚴重出凝血障礙。（3）高熱（38 ℃以上）和腹膜炎。（4）腹腔廣泛粘連，預計腹腔容積<1 000 ml者。治療組26例，年齡35～78歲。對照組20例，年齡36～77歲。兩組患者的KPS評分、臨床分期、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均需簽署知情同意書。

1.2 治療方法

治療組與對照組病例均可采用適當限水限鹽、合理使用利尿劑及糾正低蛋白血癥等腹水常規治療方法;如果大量腹腔積液明顯影響患者的呼吸及消化功能，可根據病情需要，行腹腔穿刺放液和腹腔置管引流，但禁止通過導管向腹腔內灌注任何藥物。對照組患者予以單純的靜脈化療方案，紫杉醇175 mg/m2，d1，靜脈滴注;順鉑25 mg/m2，d1～3，靜脈滴注;每3周為1個周期。試驗組患者予以腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療方案，紫杉醇175 mg/m2，d1，靜脈滴注;順鉑75 mg/m2，分成3次，進行腹腔熱灌注化療;每3周為1個周期。腹腔熱灌注治療的方法：（1）熱灌注前準備。如若臨床預計腹腔積液量大于4 000 ml，

需要于灌注前數天行腹腔穿刺放液和腹腔置管引流放出部分腹水。（2）腹腔鏡下置管。治療組所有患者均由婦產科醫師在腹腔鏡直視下交叉置管共4根，分別于左右膈下及兩側盆底各留置1條灌注管，放置盆底的導管從同側上腹壁戳孔引出，放置左右膈下導管從同側下腹壁引出;術中盡量吸盡腹水，并妥善固定灌注管。（3）參數設置：使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統（廣州保瑞醫療技術有限公司，設備自動化控制與調節，測溫精度達±0.1 ℃，控溫精度達±0.2 ℃）。設置溫度：43 ℃，灌注時間：60～90 min;灌注速度：400～600 ml/min，灌注容量：生理鹽水2 000～4 000 ml（根據原有腹水量和患者耐受性調節）。

（4）灌注時機和次數。首次灌注最好在手術室置管成功后立即進行，此時患者尚處于全麻監護狀態，耐受性好、最為安全。余后幾次在普通病房心電監護下進行，需在灌注前10～15 min分別肌注異丙嗪25 mg和布桂嗪100 mg。根據管道通暢性及患者意愿，灌注3～5次，其中順鉑于灌注前3次給藥;26例中，灌注3次18例，占比69.2%，灌注4次4例，占比15.4%，灌注5次4例，占比15.4%;兩次灌注時間間隔24～48 h。

1.3 觀察指標及評價標準

療效評價：所有患者治療結束后連續3個月需每半個月復查彩超了解腹腔積液變化情況，根據WHO制訂的惡性腫瘤療效評估標準進行療效評價。完全緩解（CR），即治療后腹腔積液完全消失，并持續4周以上;部分緩解（PR），即腹腔積液顯著減少>50%并持續4周以上;穩定（SD），即腹水減少不足50%，或者出現增多不足25%，能夠持續4周;進展（PD），即腹水增多超過25%。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%[3-4]。

生活質量：生活質量以KPS評分來評估，評分增加10分以上為改善，減少超過10分以上為惡化，兩者之間為穩定。KPS評分改善率=改善例數/總例數×100%。

毒副反應：根據《急性和亞急性毒性反應的表現和分度標準》（WHO標準）分級評價。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計分析軟件進行統計學處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比

治療組患者的總有效率（RR）為84.6%，對照組為50.0%，治療組患者的總有效率明顯高于對照組，組間比較差異有統計學意義（字2=6.397，P<0.05），見表1。

2.2 兩組KPS評分變化比較

治療組KPS改善20例，穩定3例，惡化3例;對照組KPS改善9例，穩定6例，惡化5例。兩組比較，治療組KPS改善率優于對照組（P<0.05），差異有統計學意義，見表2。

2.3 兩組患者不良反應對比

兩組均采用TP方案化療，未見嚴重不良反應需要終止治療的患者。主要不良反應為骨髓抑制（白細胞、血小板和血紅蛋白下降）和胃腸道反應（惡心嘔吐、腹痛腹脹），并具有一定腎毒性。治療組的腹痛、腹脹發生比例較高（30.8% vs 15.0%），對照組骨髓抑制發生比例較高（19.2% vs 45.0%），但總不良反應發生率比較，兩組差異無統計學意義（字2=0.039，P=0.803），見表3。

3 討論

紫杉醇+順鉑是治療晚期卵巢癌的主要化療方案之一，由于順鉑是一種高效廣譜的抗腫瘤藥物，局部給藥腔內藥物濃度遠高于全身化療血漿內濃度，且消除速度較體循環低，是臨床上腹腔化療最常選用的藥物[5]。雖然順鉑腔內灌注治療惡性腹腔積液早有報道，但既往順鉑腹腔內灌注多采用將含順鉑灌注液加熱至43 ℃后通過留置引流管或中心靜脈導管直接灌入至腹腔，保留一定的時間放出或讓其自行吸收，但是，由于機體本身有較強的體溫調節作用，灌注液在腹腔內的熱量會很快丟失，并不能滿足維持腹腔內一定時間段恒溫的要求，使其療效受到很大程度的影響。

腹腔熱灌注化療（introperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是在腹腔灌注化療藥物的基礎上，利用熱效應增強機體免疫功能和提高抗癌藥物的滲透性;同時大劑量的溫熱化療液能夠使腹腔的微小癌轉移灶更充分地與化療藥接觸，在腹腔內能維持較高、持久、恒定的藥物濃度;并且，灌注過程中化療液對腹腔的游離癌細胞可起到機械性的沖刷作用[6-8]。因此，腹腔熱灌注化療較靜脈化療或單純腹腔內注入化療藥物治療惡性腹腔積液有明顯的優勢。

本組臨床觀察顯示，應用腹腔熱灌注化療治療卵巢癌引起的惡性腹腔積液，有效率高達84.6%，且經治療后腹腔積液得到較好控制的患者，精神狀態、一般狀況明顯好轉，食欲不同程度的提高，體重明顯增加，近期臨床療效滿意。患者生活質量有了明顯的提高，也為后續其他抗腫瘤治療創造了有利條件。

兩組治療相關毒副反應有所不同，治療組的腹痛、腹脹發生比例較高，對照組骨髓抑制發生比例較高，但總不良反應發生率兩組比較無統計學差異。治療組的骨髓抑制發生比例低，可能是由于機體存在“腹膜-血漿屏障”，限制了腹膜對大分子化療藥物的吸收，使得腹腔內能維持較高的藥物濃度，而外周血管內濃度則偏低[9-11]。治療組的腹痛、腹脹發生比例提高，主要是由于為了保證大容積高濃度的化療液能夠長時間與腹膜接觸，需要在灌注過程中保證腹腔內液體接近3 000 ml，大劑量含化療藥物的液體和機器灌注時的沖刷壓力可能加重患者腹痛腹脹癥狀，但每次腹腔灌注時間為60～90 min，灌注結束后立即放出部分液體，腹脹腹痛癥狀多能自行緩解[12]。

綜上所述，通過腹腔鏡輔助下行IHPC來治療卵巢癌引起的惡性腹腔積液是安全可靠的，患者耐受良好，近期效果顯著，具有良好的臨床應用價值，但對患者長期生存的影響有待進一步研究。總之，IHPC治療惡性腹腔積液可確保化療藥物能與腫瘤充分接觸，能維持腹腔內溫度穩定，保證腹腔內灌注液體速度一致，具有創傷性小、毒副反應輕微、療效肯定等優點，為臨床上難治性惡性腹腔積液患者的治療提供了一種新的選擇。

參考文獻

[1]狄文，戴嵐.開啟卵巢惡性腫瘤“精準篩查”的新模式新策略[J].中國實用婦科與產科雜志，2016，32（5）：390-392.

[2]吳印兵，巴明臣，崔書中，等.持續循環腹腔熱灌注化療治療惡性腹水的臨床應用初探[J].中國醫學工程，2013，21（3）：7.

[3]秦美林.腹腔熱灌注化療用于胃癌伴惡性腹腔積液治療中的臨床效果分析[J].中國現代藥物應用，2016，10（18）：176.

[4]陳宓，賈霖，蘇州.紫杉醇聯合順鉑腹腔熱灌注化療治療胃癌惡性腹腔積液的臨床研究[J].現代醫藥衛生，2016，32（22）：3455.

[5]王俞，崔書中，巴明臣.腹腔熱灌注化療聯合免疫治療在惡性腹水中的應用[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（11）：1041-1044.

[6]梁寒.腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2016版）解讀-胃癌腹膜轉移的防治[J].臨床外科雜志，2017，25（1）：20-23.

[7]高媌，張曉煒.自擬溫陽健脾飲輔助腹腔熱灌注化療方案治療晚期卵巢癌繼發腹腔積液療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（23）：2579-2580.

[8]包秀芳.熱療聯合順鉑對人卵巢癌細胞的毒性增效作用及治療卵巢癌惡性腹腔積液的療效觀察[J].癌癥進展，2015，13（6）：646-649，653.

[9]何敏，張翠英，楊宏.腹腔熱灌注化療治療惡性腹腔積液的研究進展[J].內蒙古醫學雜志，2016，48（12）：1466-1468.

[10]李廣慶，穆鐵軍.腹腔熱灌注化療治療卵巢癌惡性腹腔積液的療效觀察[J].中國藥物應用與監測，2014，11（6）：334-337.

[11]陳健，何義富，胡冰.重組人血管內皮抑制素聯合化療藥物腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液療效觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志，2014，17（12）：1899-1901.

[12]陳烜鑫.胃癌惡性腹腔積液予紫杉醇腹腔灌注化療的療效觀察[J/OL].

臨床醫藥文獻電子雜志，2018，5（65）：105，108.

（收稿日期：2019-03-12） （本文編輯：張亮亮）