JAK/STAT/SOCS信號通路在糖尿病腎病中的研究進展

唐小玲 張瓊

【摘 要】隨著全球糖尿病患者患病率的逐年增高，糖尿病相關并發(fā)癥也與日俱增，已成為嚴重威脅人類健康的危險疾病。糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy）是糖尿病患者最主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，腎小球病變是DN的主要病理改變，目前確切發(fā)病機制尚未完全闡明，近年來，眾多研究表明，JAK/STAT/SOCS信號通路作為細胞因子信號傳導的重要通路，廣泛參與了細胞的增生、分化、凋亡及炎癥反應過程，在多種腎臟疾病中具有調(diào)控作用，本文主要探討該信號通路在糖尿病腎病中的重要作用及機制，為臨床提供新思路和新方向。

【關鍵詞】JAK/STAT/SOCS信號通路;糖尿病腎病;芪石腎舒膠囊

糖尿病腎病（DiabeticNephropathy）是糖尿病患者最主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是西方國家終末期腎臟病（ESRD）及進行腎臟替代治療的首位病因，也是我國繼慢性腎小球疾病后的主要繼發(fā)性腎臟疾病[1]，2016年Lancet發(fā)表的糖尿病最新流行病學研究顯示，全球糖尿病的患病率已從1.08億上升到4.22億，其中，中國占有1.03億，占全球患病總人數(shù)的24.4%[2]，隨著DM患病人數(shù)的逐年增長，預計到2030年，世界范圍內(nèi)的糖尿病患者人數(shù)將達到3.66億，而DN患者將超過1億。目前DN發(fā)病機制未完全闡明，近來眾多研究表明，炎癥因子可引起腎臟內(nèi)多種信號通路的改變，而JAK/STAT信號通路是DKD發(fā)生發(fā)展中的主要信號通路[3]，對多種細胞因子的胞內(nèi)信號轉導及活化相應的靶基因發(fā)揮信號轉導和基因轉錄活化的雙重作用，該信號通路的激活可引起腎組織的多種免疫性炎癥反應進而對腎臟組織發(fā)揮特定的生物學效應。而細胞因子抑制因子（suppressor of cytokine Signaling， SOCS）目前被認為是經(jīng)典的JAK/STAT信號通路的抑制劑，目前研究表明，而SOCS1和SOCS3是JAK/STAT信號途徑中最主要的抑制因子[4]。本文主要綜述該信號通路在糖尿病腎病發(fā)病與發(fā)展過程中的作用及機制，并進一步探討介導免疫炎癥因子的活化而改善糖尿病腎損傷，延緩DN的進展的新思路與新方向。

1 JAK/STAT/SOCS信號通路概述

1.1? JAK/STAT/SOCS信號通路的構成

janus激酶/信號轉導和轉錄活化因子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription/suppressor of cytokine Signaling，JAK/STAT/SOCS）作為一條重要的信號轉導與抑制途徑，廣泛參與機體細胞的炎癥免疫調(diào)節(jié)、增殖、分化、凋亡及等多種病理生理過程[5-6]。該信號通路主要由酪氨酸激酶JAK、酪氨酸激酶相關受體和轉錄因子STAT三部分組成。JAK家族是一類非受體型酪氨酸激酶，通過與受體偶聯(lián)介導細胞因子相關信號的傳遞，哺乳動物有4個JAKs家族成員，即JAK1、JAK2、TYK2及JAK3，其中JAK1、JAK2、TYK2均參與了JAK/STAT3信號通路。而信號轉導和轉錄活化因子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription/，STATs）作為JAKs的下游物質(zhì)，是一類與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結合的胞質(zhì)蛋白，包括 STAT1、2 、3、4、5a、5b、6 七個成員。STATs 家族不僅與 DNA結合，而且可與JAK等酪氨酸磷酸化信號通路相偶聯(lián)，從而介導細胞外信號傳遞與細胞內(nèi)基因表達與調(diào)控進而發(fā)揮轉錄活化及調(diào)控的作用。細胞因子抑制因子 （suppressor of cytokine Signaling， SOCS） 被認為是 STATs的靶基因，可對抗STATs的活化過程，從而產(chǎn)生經(jīng)典負反饋回路，該家族至少由8個成員組成即SOCS1 ～SOCS7 和細胞因子誘導的含SH 2區(qū)域蛋白（CIS ）。活化的STAT3通過刺激SOCS發(fā)生基因轉錄，而SOCS蛋白與磷酸化的JAKs及相應細胞因子受體結合而使通路自動關閉。研究表明CIS、SOCS3可對抗白細胞介素12 （IL-12 ）、IFN -STAT1、/STAT4 、IL4/STAT6 、生長激素（GH ）/STAT5 、IL6/STAT3 的效應，進而發(fā)揮一定的生物學效應。

1.2 JAK/STAT信號通路的信號轉導過程

目前STAT3是調(diào)控細胞增殖和誘導細胞凋亡的研究熱點，而JAK/STAT3信號通路的信號轉導過程主要為細胞因子與特異性受體結合，從而引起受體分子二聚化，而STAT3作為潛在的轉錄因子，可被上游JAKs家族絡氨酸磷酸化激活 ，并作用于Bcl-2 等下游靶基因，隨后STAT3形成同/異源二聚體并入核，與相應靶基因啟動子結合，激活特定的基因轉錄和表達。從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞增殖、分化及凋亡的重要作用[7]。而SOCS可直接抑制JAK與STAT的結合，抑制信號轉導蛋白酶體的降解[8-9]。其中SOCS1 和 SOCS3被證實可通過包括直接抑制JAK與STAT的結合，以及靶向受體復合物和其他信號轉導蛋白酶體的降解在內(nèi)的多種信號轉導機制來控制JAK/STAT信號的持續(xù)時間和幅度。

2 JAK/STAT信號通路與糖尿病腎病的關系

2.1 JAK/STAT/SOCS信號通路的激活及對DN的影響

眾多體內(nèi)外實驗證明高血糖狀態(tài)、氧化應激反應、血流動力學改變以及炎癥因子等多種因素均可誘導JAK/STAT信號通路的激活。高血糖通過激活多元醇通路 ，一方面誘導細胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生，刺激細胞內(nèi)信號傳導，另一方面，DM患者的高血糖水平可通過包括JAK/STAT在內(nèi)的多條信號途徑損害腎功能[10-11]。在糖尿病病情進展中，胰島細胞和免疫細胞分泌IL-1、干擾素-r、TNF-a等炎癥細胞因子，通過STAT1途徑上調(diào)NO合酶的表達，誘導細胞凋亡;而應激與糖代謝存在復雜的交叉調(diào)控，全身或局部組織應激通過作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)引起糖代謝紊亂。同時該信號通路參與調(diào)節(jié)炎癥反應、細胞增值、纖維化等多個關聯(lián)基因的轉錄與表達，從而使hsCRP、IL-6 和TNF等表達增加[12]目前已被證實JAK/STAT信號通路的活化可引起腎組織的免疫性炎癥反應，并與多種腎臟疾病的足細胞、腎小球血管內(nèi)皮細胞、系膜細胞、腎小管上皮細胞的病理改變密切相關[13-14]，并在DN發(fā)病及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

糖尿病腎病的發(fā)病機制包括遺傳因素、腎臟血流動力學的改變、代謝紊亂、炎癥反應、氧化應激和高血壓等因素。有實驗證明，糖尿病大鼠腎小球及系膜細胞中JAK/STAT途徑活性明顯增強，相關蛋白表達水平升高，而活化的JAK2/STAT3 信號通路可進一步刺激細胞外基質(zhì)合成及腎小球系膜細胞增殖 ，最終導致腎損傷[15-16]。有研究采用基因轉染技術表明，過表達SOCS1和SOCS3，能夠減輕系膜擴張、腎纖維化和巨噬細胞浸潤程度，從而減輕腎損傷，改善DKD的腎功能[17]。高翔等[18]在實驗研究中，通過檢測SOCS3 對糖尿病小鼠腎小管上皮細胞轉分化的影響證實了腎組織過表達SOCS3可抑制STAT3的磷酸化，同時抑制a-SMA并恢復部分CK18的表達，進而抑制腎小管上皮細胞分化，改善糖尿病腎小管問質(zhì)病變。有研究表明，炎癥反應參與了糖尿病腎病的發(fā)病過程，而JAK2/STAT3 信號途徑參與了多種重要致炎/抗炎細胞因子包括腫瘤壞死因子 （TNF）、TGF-β、IL-1 等的信號轉導及基因調(diào)控過程[19]。

2.2 JAK/STAT/SOCS 信號通路的抑制對DN的影響

體外研究表明過表達SOCS1和SOCS3可以抑制高糖誘導的 MCP-1、IL-6、TGF-β、IV-C 、FN等的表達，同時體內(nèi)過表達SOCS1和 SOCS3 可以減輕腎臟損傷（包括基底膜增厚、纖維化和巨噬細胞浸潤等），改善腎功能，進一步證實 SOCS1 和 SOCS3 在DN的發(fā)展進程中具有保護作用[20]，周月宏等[21]通過腺病毒感染成功構建了過表達SOCS2的HMCs細胞模型 ，證實了SOCS2能通過抑制 JAK/STAT信號通路及其調(diào)控的炎癥因子及纖維化相關蛋白的活化與表達 ，從而對DN的進展起到延緩作用。

3 芪石腎臟舒膠囊對糖尿病腎病（DN）的影響

糖尿病腎病規(guī)范化的中醫(yī)病名為消渴腎病，屬于中醫(yī)“腎消”、“關格”、等范疇[22]。主要病機是：脾腎氣陰兩虛，火熱內(nèi)生，濕熱癖阻腎絡，灼傷脈絡，瘀血內(nèi)阻，氣機失調(diào)，痰濕瘀毒互結入絡。腎舒膠囊是我院腎病科根據(jù)中醫(yī)“絡病學說 ”自行研制出的用于改善腎功能、減少蛋白尿等療效顯著的純中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰，清熱化濕驅濁，化瘀通絡、固腎等作用。該方由黃芪、生地黃、益母草、水蛭、石葦、紫蘇葉等多種藥物組成[23]。全方藥物既芳香開竅疏解腎絡，又封藏固攝精微上輸而不下泄，相輔相成，寒溫并用，通補兼施，進而發(fā)揮減少蛋白尿的功效。本組方君藥黃芪補氣健脾、升陽泄?jié)帷⒒钛觯幚韺W實驗表明其主要成分為黃芪總黃酮具有抗氧化作用，黃芪皂甙及其含藥血清能抑制MC增殖及ECM分泌，從而對DN患者腎損害起保護作用[24-25];而黃芪單體不僅能保護腎小管損傷，對DN患者腎小球損傷也有明顯的保護作用[26-27]。益母草為活血化癖要藥，有活血祛癖、利水消腫、清熱解毒作用，水蛭具有破血、逐癖之功效，水蛭含有水蛭素和肝素等[28]，水蛭素有清除尿蛋白作用，同時能明顯降低高脂血癥患者的血清膽固醇 、甘油三酯水平。根據(jù)該藥物的組方及藥理學研究，證實了腎舒膠囊適用于脾腎氣陰虧虛、濕熱瘀阻腎絡之腎性蛋白尿，并可在一定程度上增強DN患者免疫功能、減少激素等不良反應 [29]。在細胞培養(yǎng)及動物實驗中證實了該藥不僅能減少和修復腎小球的損傷，降低尿蛋白的濾過及減少系膜基質(zhì)的合成，也能抑制系膜細胞增殖及分泌腫瘤壞死因子a及纖連蛋白的分泌[30-31]，延緩殘余腎的病情發(fā)展、抑制系膜細胞 （mesangial cell，MC ）增殖及細胞外基質(zhì) （extracel—lular matrix，ECM ）擴增、降低蛋白尿、保護腎功能的作用，有效地防止腎小球硬化病變的發(fā)生發(fā)展[32-33]，對糖尿病腎小球病變起到明顯療效。

4 討論與展望

糖尿病腎病是危害人類健康的重要疾病之一，是糖尿病引起的慢性腎臟微血管炎性疾病，前期主要表現(xiàn)為微量蛋白尿，后期則表現(xiàn)為大量蛋白尿，致使腎功能惡化，而目前中藥對腎臟的保護作用主要表現(xiàn)在清除氧自由基、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)糖代謝和血脂代謝、下調(diào)相關因子表達等方面，而腎舒膠囊已被證實能明顯降低蛋白尿，因此探討腎舒膠囊在改善糖尿病腎病蛋白尿作用機制是否與SOCS 蛋白負性調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路相關，需要進一步研究。

（通訊作者：張瓊）

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作者簡介

唐小玲（1992-），女，四川省廣元市人。研究生，單位：西南醫(yī)科大學，西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院。主要研究方向為中西醫(yī)結合腎臟病學方向。

通訊作者簡介

張瓊，女，教授，博士，主任醫(yī)師。