來曲唑聯合尿促性素對多囊卵巢綜合征患者促排卵效果及臨床妊娠的影響

宋 燕

廣州市中醫醫院婦科，廣東廣州 510000

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性常見的內分泌及代謝異常造成的疾病，以高雄激素血癥及慢性無排卵為典型特征，臨床主要表現為不孕、月經紊亂、多毛、痤瘡等。臨床治療PCOS 以解除內分泌紊亂、恢復正常月經周期、誘導排卵為原則[1-2]。目前，臨床常見促排卵藥物包括氯米芬、來曲唑、尿促性素等，不同藥物促排卵效果不同。為探討來曲唑聯合尿促性素對PCOS 患者促排卵效果及妊娠的影響，現對我院90例PCOS[3]患者進行分組研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016 年10 月～2017 年12 月收治的90 例多囊卵巢綜合征患者根據治療方法不同分為觀察組與對照組，每組45 例。觀察組年齡26 ～37歲，平均（31.5±2.7）歲；不孕年限1 ～4 年，平均（2.51±0.34）年；對 照 組 年 齡26 ～35 歲，平 均（31.3±2.7）歲；不 孕 年 限1 ～5 年，平 均（2.94±0.36）年。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：入選患者符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中的診斷標準；已婚，且有性生活、有生育意愿患者；配偶精液正常。排除標準：存在遺傳疾病患者；精神異常患者；年齡＞38 歲患者；合并其他內分泌疾病患者；其他原因造成的不孕患者；既往傳染病史患者；對本研究藥物過敏者；合并子宮肌瘤或子宮畸形患者。

1.2 方法

對照組患者采用氯米芬聯合尿促性素治療，于月經周期或撤藥性出血第3 ～7 天后口服氯米芬片（華潤雙鶴藥業股份有限公司；H11020546；規格：50mg），50mg/次，1 次/d，連續服用5d；于月經周期第8 天，肌肉注射尿促性素（上海麗珠制藥有限公司；H20023863；規格：75IU），75IU/次，1 次/d，連續注射3d。

觀察組患者采用來曲唑聯合尿促性素治療，于對照組同一時期口服來曲唑片（浙江海正藥業股份有限公司；H20133109；規格：2.5mg），2.5mg/次，1 次/d，連續服用5d；于月經周期第8 天，采用與對照組相同的方法和劑量治療。

月經第10 ～12 天，兩組患者均接受陰道B 超檢查，檢測子宮內膜和卵泡發育情況，并根據其結果適當調整尿促性素用藥，最高劑量≤150IU/d，持續監測至主導卵泡（FD）直徑有1 個≥18mm 或2個≥16mm，子宮內膜厚度＞7mm 時，注射10000IU絨毛膜促性腺激素（天津市協和醫藥科技集團有限公司；S20083106；規格：100 人份/盒），并囑患者與配偶當日及次日同房。兩組患者預計接受4 個周期促排卵治療，成功妊娠者停藥。

1.3 觀察指標

激素水平：測定兩組患者治療前、治療后雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，抽取空腹靜脈血6mL，經3000r/min 持續離心10min 后，取上層血清，采用羅氏化學發光免疫分析儀經化學免疫發光法檢測。

排卵情況：經陰道B 超監測患者治療前后排卵數、優勢卵泡數、排卵率。

妊娠情況：90 例患者中，失訪4 例，其余86 例患者均完成12 個月隨訪，記錄妊娠率、多胎妊娠率、早期流產率。

1.4 統計學方法

研究數據均納入SPSS24.0 軟件中處理，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者激素水平比較

兩組患者治療前E2、LH、FSH 水平對比差異無統計學意義（P ＞0.05），觀察組治療后上述雌激素水平較對照組顯著提高（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前、治療后E2、LH、FSH水平比較（）

表1 兩組患者治療前、治療后E2、LH、FSH水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05，與對照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 n E2（pmol/L） LH（IU/L） FSH（IU/L）觀察組 45 治療前 130.51±11.76 5.46±0.81 5.04±0.73治療后 172.34±20.07ab 12.04±1.41ab 8.23±1.67ab對照組 45 治療前 131.08±11.81 5.43±0.78 5.02±0.71治療后 163.97±17.34a 9.07±0.97a 6.98±1.16a

2.2 兩組患者排卵情況比較

兩組治療前排卵數、優勢卵泡數、排卵率對比差異無統計學意義（P ＞0.05），觀察組治療后排卵情況優于對照組（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前、治療后排卵情況比較（）

表2 兩組患者治療前、治療后排卵情況比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05，與對照組治療后比較，bP ＜0.05

組別 n 排卵數（個） 優勢卵泡數（個） 排卵率（%）觀察組 45 治療前 1.14±0.87 1.04±0.28 17（37.78）治療后 3.46±1.49ab 2.67±1.95ab 37（82.22）ab對照組 45 治療前 1.19±0.92 1.05±0.33 15（33.33）治療后 2.04±1.14a 1.59±0.67a 26（57.78）a

2.3 兩組患者妊娠情況比較

患者接受為期12 個月隨訪，結果提示，觀察組妊娠率明顯高于對照組，觀察組多胎妊娠率及早期流產率明顯低于對照組（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組患者妊娠情況比較[n（%）]

3 討論

PCOS 是婦產科常見內分泌紊亂性疾病，在育齡女性中發病率較高[5]。相關流行病學研究表明[6-7]，全世界范圍內PCOS 發病率占育齡女性6%～15%，在國內其發病率為8%～17%。PCOS以小卵泡過多、長期優勢卵泡不發育、無排卵導致不孕，臨床通常采用促排卵藥物進行治療。

臨床促排卵藥物包括氯米芬、來曲唑、尿促性素等，氯米芬作為非甾體類抗雌激素藥物，其作用機制是競爭性抑制下丘腦雌激素受體，可促進性腺激素釋放以及促性腺激素釋放激素分泌，使卵泡發育、成熟，有利于排卵，形成黃體；不僅如此，氯米芬可降低子宮內膜雌激素水平，減少宮頸黏液量，使羊齒狀結晶消失。由于該藥物半衰期長，且具有抗雌激素作用，因此對宮頸黏液及子宮內膜有一定不良影響，導致該藥物的妊娠率普遍不高，原因可能與長時間使用抗雌激素藥物，過多消耗雌激素受體有關[8-9]。來曲唑是第3 代非甾體芳香化酶抑制劑，該藥物可與亞鐵血紅蛋白中的鐵原子結合，并與內源性底物競爭芳香化酶的活性位點結合，通過可逆性抑制芳香化酶活性，選擇性抑制雌激素生物合成，最終阻斷熊烯二酮和睪酮轉化為雌激素[10]。值得注意的是，來曲唑雖能降低體內雌激素水平，但該藥物并不影響其他載體激素生物合成。米娜瓦爾等[11]研究指出，來曲唑降低雌激素水平的作用與氯米芬類似，但來曲唑并無調節下丘腦雌激素受體作用，且由于該藥物半衰期短，可在短時間內發揮作用后被清除。因此不會對子宮內膜和宮頸黏液產生不良影響，尤其在卵泡發育晚期，來曲唑可為內膜生長至胚胎種植提供有力條件。與氯米芬比較，來曲唑具有半衰期短、清除快、由于其作用是可逆的，因此不會影響卵泡生長、受精、妊娠、生殖，因此安全性更高[12]。尿促性素的主要成分是卵泡刺激素和黃體生成素，卵泡刺激素可刺激卵泡發育、成熟、分泌雌激素，黃體生成素可刺激黃體發育和排卵，同時增強優勢卵泡選擇，減少卵泡數。研究認為[13]，在氯米芬或來曲唑基礎上加用尿促性素，促進單優勢卵泡發育及成熟。原因是早卵泡期應用氯米芬或來曲唑，可募集卵泡，與尿促性素聯合可減少因單獨使用促尿性素引起的大量卵泡啟動，一方面減少優勢卵泡，同時降低該藥物劑量。本研究結果提示，觀察組治療后排卵數、優勢卵泡數、排卵率均明顯優于對照組，提示來曲唑聯合促尿性素可促進患者排卵，并消除患者排卵障礙。原因可能是來曲唑聯合促尿性素解決了患者內在卵泡刺激素偏低情況，維持卵泡預期生長速度，促進卵泡發育及成熟，提高排卵率。

LH、FSH、E2等生殖激素在排卵和受孕中具有重要作用，LH 與FSH 均有垂體前葉分泌，兩者可協同刺激卵泡發育、成熟、排出，并能促進性激素生成及分泌[14]；E2由卵巢中的卵泡分泌，該激素可促進子宮內膜厚度增加，為受孕提供條件。LH、FSH、E2水平過低，則會使竇卵泡被募集和選擇，抑制優勢卵泡形成，導致無排卵發生[15]。本研究結果提示，觀察組治療后LH、FSH、E2水平均較對照組明顯提高，其研究結果與孫立蘭等[16]相似。且隨訪12 個月，觀察組妊娠率明顯高于對照組，多胎妊娠率及早期流產率明顯低于對照組，提示來曲唑聯合尿促性素可顯著提高患者生殖激素水平，促進卵泡發育及成熟，提高妊娠率，減少多胎妊娠及早期流產情況。原因可能是兩種藥物結合，可顯著提高生殖激素水平，有利于卵泡發育后期和排卵后黃體期產生雌激素，作用于子宮內膜，并增加其厚度，更利于妊娠；另外，來曲唑半衰期短，在卵泡發育后期該藥物降低雌激素水平作用消失有關，從而降低對子宮內膜增殖作用，避免了多胎妊娠及早期流產情況發生。

綜上所述，來曲唑聯合尿促性素治療PCOS 可有效調節激素分泌，促進卵泡發育，提高臨床妊娠率，值得推廣。