血小板和淋巴細胞比率與頸動脈粥樣硬化微栓子形成之間的關系

許宏俊 周春山 黃楚麗 賴漢齊 陳蘭香

廣東省普寧華僑醫院，廣東普寧 515300

動脈粥樣硬化是一種血管壁的慢性炎癥性疾病。不穩定性斑塊主要包含有泡沫細胞組成的脂質核心和薄的纖維帽，它可引起斑塊侵蝕或破裂，從而誘發血栓形成和急性心梗的發生，微栓子（MES）的形成是不穩定性斑塊的重要特征[1-2]。血小板和淋巴細胞作為血栓和免疫炎癥反應中的主要細胞，血小板增多與淋巴細胞減少均與宿主的全身炎癥反應程度相關，因而在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要作用[3]。血小板與淋巴細胞比值（plateletto-lymphocyte ratios，PLR）因兼顧到兩方面因素而被視為非特異性系統性炎癥反應的新型指標[4]。近期已有研究報道PLR 同卵巢癌等腫瘤相關性炎癥、療效及預后密切相關[5]，但PLR 同冠心病或動脈粥樣硬化等心血管系統疾病間關系尚無權威文獻報道，因此本研究將探討外周血PLR 同頸動脈粥樣硬化微栓子MES 形成之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 ～6 月就診于我院的患者，依據中華醫學會《老年人頸動脈粥樣硬化性疾病診治中國專家建議》的診斷標準[6]，將被確診為急性缺血性腦卒中（排除腦動脈炎、心源性腦梗死等其他原因引起的腦梗死）且合并有不穩定斑塊的135 例患者納入本研究，其中男76 例，女59 例，平均年齡（63.4±10.9）歲。根據檢測結果分為MES 陽性組和陰性組患者各73 例和62 例。

1.2 頸動脈超聲檢查及MES的監測

本研究納入的對象均合并有不穩定斑塊，我們采用PHILIPS IE33 彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率7 ～12MHz）仔細監測管腔狹窄及斑塊形成情況，重點關注斑塊回聲特點及斑塊部位等。超聲探查時患者取仰臥位，頭部向后仰并偏于檢測面對側，由下到上依次探查頸總動脈、頸動脈竇部、頸外及頸內動脈顱外段。

對于MES 的監測我們主要采用Multi-DopX2型4 門深通道TC 儀（德國DWL 公司生產），該設備配置有MES 監測軟件，探頭頻率2MHz。MES 陽性識別標準參考2011 年國際腦血管動力學會議共識[7]：（1）短時程持續時間＜300ms；（2）高強度（較背景血流信號≥3dB）；（3）單向出現于頻譜中；（4）伴有和諧的“噼啪聲”或“鳥鳴聲”；（5）隨機出現在心動周期；（6）在兩個監測深度存在時間延遲。每個患者MES 的判斷需要兩位有經驗的超聲科醫生共同判斷。

1.3 臨床資料的收集

收集所有患者詳細臨床資料，包括性別、年齡、體重指數；吸煙及飲酒史；高血壓、糖尿病、冠心病史和家族史。入院時指標：血壓、心率、血常規（尤其血小板和淋巴細胞計數）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肝腎功能、電解質、尿酸、血糖（包括入院和空腹）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP）以及總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及同型半光氨酸等血脂指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS21.0 統計學軟件對實驗數據進行統計分析，計量資料以（）表示，計數資料以百分比表示。外周血PLR 高低組與MES 不同組間采用χ2檢驗。運用秩相關的Spearman 方法分析PLR 值與血糖、血脂等指標間的相關性。 采用均數、中位數、率等對患者狀況進行描述性分析，兩變量間關系采用相關分析，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頸動脈粥樣硬化MES陽性及陰性患者的一般資料比較

采取經顱多普勒超聲檢查（TCD）對納入研究的135 例患者中微栓子MES 情況進行鑒定，共發現MES陽性73 例，陰性62 例。MES 陽性組患者吸煙率、低密度脂蛋白和總膽固醇含量均高于MES 陰性組，且差異有統計學意義（分別P=0.034、P=0.005 和P=0.011）。兩組在體重指數、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及尿酸等方面無顯著差異。見表1。

表1 MES陽性及陰性患者的一般資料比較

2.2 外周血PLR與MES陽性、MES陰性患者間的關系

MES 陽性患者外周血PLR 值顯著高于MES陰性患者[（197±73）vs （121±55）]，差異有統計學意義（P ＜0.001）。見圖1。為進一步分析外周血PLR 與MES 形成之間的關系，根據PLR 的中位值（152），135 例患者被分成高PLR 組（68 例）和低PLR 組（67 例）。χ2檢驗結果顯示MES 陽性組中高PLR 組的患者比例顯著高于MES 陰性組（61.64%vs 37.10%，P=0.004）。見表2。

圖1 MES 陰性組與MES 陽性組患者外周血PLR 的比較

表2 外周血PLR與MES不同組間的關系[n（%）]

2.3 外周血PLR與血糖、血脂等指標的相關性

研究結果提示隨著PLR 增高，患者的低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯及IMT 厚度等血脂指標均明顯升高，血小板計數也增加，而淋巴細胞計數降低。Spearman 相關性分析顯示外周血PLR 同低密度脂蛋白（r=0.403，P=0.018）、總膽固醇（r=0.4 4 7，P=0.0 0 7）、甘 油 三 酯（r=0.3 8 7，P ＜0.001）、同型半光氨酸（r=0.536，P ＜0.001）及IMT 厚度（r=0.572，P ＜0.001）正相關。而同年齡、高密度脂蛋白、血糖及尿酸等指標間無明顯相關性（P ＞0.05）。

3 討論

近年來MES 領域的研究發展迅速，多項研究已證實MES 發生率不僅和頸動脈狹窄的嚴重程度、斑塊特征等密切相關，還同患者有無癥狀的出現相關[8-9]。一系統評價結果表明：無癥狀的頸動脈狹窄患者僅為10%，有癥狀患者MES 陽性率可達43%，且未來發生卒中時間的風險顯著增高[10]。目前TCD 仍是唯一而有效的MES 監測手段，但其診斷價值高度依賴于操作者的技術水平。因此，提高MES 的檢出率，對于降低頸動脈粥樣硬化患者腦卒中發生率和改善遠期預后具有重要意義。

本研究首先對MES 陽性組和陰性組患者的基線資料進行比較，我們發現兩組在低密度脂蛋白和總膽固醇含量有統計學差異，這也很好的印證了MES 的形成同患者血脂間的密切關系。另外本研究也發現MES 陽性和陰性組患者既往吸煙史有一定的差異，眾所周知MES 陽性患者遠期預后遠較陰性患者差，后期出現腦卒中的幾率也顯著高于陰性患者，因此我們的發現或許一定程度提示戒煙對于該類患者疾病后續控制和治療的重要性。

MES 形成是不穩定斑塊的重要特征，血管生成與斑塊不穩定性和破裂密切相關[11]。宋薈芬等[12]報道提示血小板和淋巴細胞之間通過直接接觸和分泌可溶性介質的方式發生相互作用，二者結合起來形成的聚集體可促進淋巴細胞在血管壁的粘附和浸潤，從而參與動脈粥樣硬化的發生和發展，另外血小板還可促進淋巴細胞在損傷血管壁的募集。本研究結果提示外周血PLR 值作為反應全身炎癥反應程度及微小斑塊形成的新型標志物，值的升高不僅同MES 存在與否存在顯著的相關性，還同低密度脂蛋白、總膽固醇及甘油三酯等血脂指標密切相關，這提示外周血PLR 不僅與與動脈粥樣硬化的斑塊形態有相關性，更與斑塊是否能形成MES 之間密切相關。以上研究結果或許很好提示血小板-淋巴細胞廣泛參與調控平滑肌細胞的表型開關，在調控血管平滑肌細胞去分化和過渡增殖后，隨之造成的血管損傷后動脈粥樣硬化會造成血管腔的堵塞。

前期有類似研究報道發現血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）[9]、血管生成素樣蛋白2（ANGPTL2）[13]、血清游離輕鏈（cFLC）[14]與頸動脈粥樣硬化MES 形成之間的相關性，但是外周血PLR因其具有無創傷、操作簡單及可重復性等優點而為MES 的監測提供了更為有力的輔助作用[15-16]。

綜上所述，除了TCD 外，外周血PLR 的監測可更加高效的評估MES，從而作為頸動脈狹窄患者抗栓治療或頸動脈支架置入術的輔助性監測指標。本研究將為合并有頸動脈粥樣硬化的血管性疾病患者的防治提供了新的方向和思路。