多重用藥對冠心病患者發生氯吡格雷抵抗的影響研究

蔣端，李靜

冠心病二級預防藥物通常包括抗血小板藥〔阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑、氯吡格雷或替格瑞洛〕、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等［1]，如患者合并其他疾病，還會增加治療藥物，因此冠心病患者常面臨多重用藥的問題。多重用藥是藥物相互作用（DDI）的主要危險因素，13%服用2種藥物、82%服用超過6種藥物的患者會發生DDI［2]。歐洲一項對1601例平均使用7種藥物的老年患者研究發現，46.0%至少存在一種臨床潛在DDI［3]。氯吡格雷作為冠心病二級預防最常用的藥物，以前藥形式存在，進入體內的活化過程涉及CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2等多種代謝酶，因此其活性極易受到多重用藥的影響［4]。已有研究發現，女性、糖尿病、高糖化血紅蛋白、高膽固醇是老年冠心病患者冠狀動脈介入（PCI）術后氯吡格雷抵抗（CR）的獨立危險因素［5-6]，但多重用藥對于冠心病患者發生CR的影響尚未見報道。本研究通過比較CR與非CR患者多重用藥的差異，分析與CR相關的藥物相互作用，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：明確診斷為冠心病，接受氯吡格雷（75 mg/d，負荷劑量300 mg）治療5 d以上，且在南京醫科大學附屬無錫市人民醫院檢驗科行血小板聚集率（PAR）檢測（以5 μmol/L ADP為誘導劑）。排除標準：伴有周圍血管疾病或栓塞性疾病、嚴重肝腎功能不全、甲狀腺疾病、感染性或自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、出血性疾病等。

1.2 一般資料 選取南京醫科大學附屬無錫市人民醫院2015年9月—2018年3月符合納入標準的冠心病患者333例，根據PAR分為CR組（PAR＞50%［7]）132例與對照組（PAR≤50%）201例。

1.3 研究方法 通過醫院信息系統收集基本資料，并制定統一的表格記錄患者相關信息。基本信息：性別、年齡、吸煙（最近半年內平均每天至少吸1支煙即為吸煙）、飲酒〔最近半年內平均每周至少飲酒≥1個標準杯（含10 g乙醇）即為飲酒〕、合并疾病、心功能分級、是否行PCI術治療；體格檢查及實驗室檢查：體質指數〔BMI，BMI≥25.0 kg/m2為體質量超標（超重及肥胖）〕、血壓、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，LDL-C≥2.07 mmol/L為血脂超標）、空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、PAR；用藥情況：質子泵抑制劑（PPI）、地爾硫、他汀類藥物（阿托伐他汀及辛伐他汀）、鈣通道阻滯劑（CCB）、ARB、美托洛爾、硝酸酯類、曲美他嗪、含抗栓成分中藥注射劑、低分子肝素。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討冠心病患者發生CR的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 333例患者中男271例，女62例；年齡33～90歲；吸煙者193例；飲酒者52例；合并高血壓254例，合并糖尿病90例；心功能Ⅰ級120例，心功能Ⅱ級167例，心功能Ⅲ級36例，心功能Ⅳ級10例；行PCI術治療者233例；BMI（24.4±3.0）kg/m2，收縮壓（126±18）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（72±11）mm Hg，TC（3.50±1.12）mmol/L，LDL-C（1.98±1.00）mmol/L，FBG（6.01±2.16）mmol/L，Scr（89.90±56.53）mmol/L，ALT（30.38±34.47）U/L；合并用藥（8.7±2.4）種。

2.2 兩組基本資料比較 CR組患者高血壓合并率、BMI≥ 25.0 kg/m2發 生 率、LDL-C≥ 2.07 mmol/L比 例、FBG、多重用藥（≥7種）比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余指標兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 冠心病患者發生CR影響因素的單因素Logistic回歸分析 以患者是否發生CR為因變量，以是否合并高血壓、BMI、LDL-C、FBG、多重用藥為自變量（賦值見表2）進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，BMI≥25.0 kg/m2、LDL-C≥2.07 mmol/L、FBG≥6.1 mmol/L、多重用藥（≥7種）為冠心病患者發生CR的影響因素（P＜0.05，見表3）。以冠心病患者是否發生CR為因變量，以是否合并高血壓、BMI、LDL-C、FBG、多重用藥為自變量（賦值見表2）進一步進行多因素Logistic回歸分析，發現FBG（OR=1.121，P=0.033）、多重用藥（OR=5.224，P=0.003）是冠心病患者發生CR的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 兩組基本資料比較Table 1 Comparison of the basic characteristics between coronary heart disease patients with clopidogrel resistance and those without

表2 冠心病患者發生CR影響因素的單因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment list of the variables associated with clopidogrel resistance in coronary heart disease patients analyzed with univariate Logistic regression models

表3 冠心病患者發生CR影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis on the influencing factors for clopidogrel resistance in coronary heart disease

表4 冠心病患者發生CR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for clopidogrel resistance in coronary heart disease

2.4 對照組和CR組多重用藥情況比較 PPI（埃索美拉唑）、地爾硫、他汀類藥物（阿托伐他汀及辛伐他汀）、CCB、ARB、美托洛爾、硝酸酯類、曲美他嗪使用率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CR組患者含抗栓成分中藥注射劑、低分子肝素使用率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 對照組和CR組聯合用藥情況比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of concomitant medications between coronary heart disease patients with clopidogrel resistance and those without

3 討論

多重用藥是冠心病藥物治療的常見問題，隨藥物使用量的增加，患者機體負擔加重，DDI也增加，不良反應發生風險提高，且不利于提高患者用藥依從性。目前關于氯吡格雷藥物相互作用的研究多集中在PPI及他汀類藥物，如CYP2C19快代謝型患者應用氯吡格雷聯合PPI時對氯吡格雷療效影響較顯著，特別是合用奧美拉唑或埃索美拉唑者血小板的低應答發生率顯著升高［8]；經CYP3A4代謝的他汀類藥物會顯著降低氯吡格雷抑制血小板顆粒膜糖蛋白（CD62P）表達的作用，如40 mg/d阿托伐他汀會抑制氯吡格雷的抗血小板作用［9]。本研究通過分析冠心病患者發生CR的相關危險因素，并進一步比較CR與非CR患者多重用藥的差異，以期找到影響冠心病患者發生CR的多重用藥因素。

本研究結果顯示，CR組患者高血壓合并率、BMI≥25.0 kg/m2發生率、LDL-C≥2.07 mmol/L比例、FBG、多重用藥（≥7種）比例高于對照組。多因素Logistic回歸分析提示FBG（OR=1.121，P=0.033）和多重用藥（≥7種）（OR=5.224，P=0.003）是CR的獨立危險因素，與以往文獻報道相一致［5-6]。因此，建議冠心病患者進行氯吡格雷治療前，應篩查糖尿病患者，對合并糖尿病的患者加強血糖控制，盡可能達到FBG＜6.1 mmol/L的控制目標甚至更嚴格，以提高氯吡格雷療效，減少CR。本研究同時發現多重用藥與CR相關性（OR=5.224）遠高于FBG（OR=1.121），提示多重用藥在CR發生中有更為重要的意義；進一步比較兩組患者在各類藥物使用上的差異分析如下。

3.1 CYP450酶代謝相關 氯吡格雷活化涉及CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2等，研究發現上述酶的抑制劑、或經上述酶代謝的藥物可能與氯吡格雷競爭底物，抑制氯吡格雷活化，減弱其抗血小板活性；如經CYP2C19代謝的PP（I奧美拉唑、埃索美拉唑）；CYP2C19酶抑制劑西咪替丁、酮康唑、奧卡西平等；CYP3A4酶抑制劑伊曲康唑、地爾硫、胺碘酮等［10]。本研究也從代謝酶的角度對合并用藥進行分組分析。CYP2C19酶相關：奧美拉唑和埃索美拉唑對氯吡格雷的影響目前已受到臨床廣泛重視，美國食品藥品管理局早在2009年就提出“服用氯吡格雷的患者需要聯合使用PPI時，應盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑”［11]；本研究調查的333例患者中仍有9例使用埃索美拉唑，但聯合藥物使用率在兩組間無統計學差異，考慮與用藥人數少有關，也反映了臨床對CYP2C19酶相關合并用藥的重視，避免了PPI所導致的CR問題。

CYP3A4酶相關：CYP3A4酶作為藥物代謝最重要的酶在調查中涉及藥物品種是最多的，本研究比較了地爾硫（用藥與未用藥）、他汀類藥物（阿托伐他汀及辛伐他汀與瑞舒伐他汀、氟伐他汀及普伐他汀）、CCB（用藥與未用藥）、ARB（ARB 與ACEI）在兩組間的使用率，結果均未提示存在統計學差異。分析原因可能為：CYP3A4在氯吡格雷活化過程中的影響較小，僅在第二步中起40%的作用；上述很多藥物并不僅通過CYP3A4代謝，還存在其他的代謝途徑，即對CYP3A4的競爭作用弱；且除他汀類藥物外上述藥物使用率均不高，用藥人數少也可能導致結果無統計學意義。

本研究比較了與已知氯吡格雷代謝酶無相互作用、但使用率在50%以上的其他藥品，包括美托洛爾（用藥與未用藥）、硝酸酯類（用藥與未用藥）、曲美他嗪（用藥與未用藥），發現其在對照組和CR組間沒有統計學差異，提示這三類冠心病最常用的藥品對氯吡格雷的療效沒有影響，臨床聯合用藥無潛在DDI。

3.2 中藥注射劑 本研究中近80%患者合并使用了中藥注射劑，如丹紅注射液、參芎葡萄糖注射液、銀杏達莫注射液等，部分中藥注射劑含有抗栓化學藥雙嘧達莫，部分含有中藥抗栓成分丹參、水蛭；進一步比較CR組與對照組含抗栓成分注射劑的使用，結果顯示對照組使用率低于CR組。雙嘧達莫通過抑制磷酸二酯酶、增強前列環素活性、激活腺苷酸環化酶等途徑發揮抗血小板聚集作用［12]；丹參中包括丹參素、丹參多酚酸鹽、丹參酮ⅡA、丹酚酸B等多種有效成分，通過抑制血小板聚集、降低血液黏度、擴張微血管、增加血流量、加快血流速度發揮抗血栓作用［13]；水蛭具有抗栓活性的成分主要為水蛭素，為天然凝血酶抑制劑，可抑制凝血途徑中纖維蛋白原的凝固，抑制凝血酶與血小板結合而發揮抗凝作用［14]；這幾種藥發揮抗栓作用的機制均有別于氯吡格雷，是否因此而對氯吡格雷抗血小板作用途徑產生影響，尚待進一步研究。

3.3 抗凝藥 比較兩組患者低分子肝素的使用情況，對照組用藥15例（7.5%）、CR組21例（15.9%），使用率存在統計學差異。低分子肝素由普通肝素直接分離或降解后再分離獲得，可選擇性作用于凝血因子Xa，而對凝血酶和其他凝血因子影響較小［15]，即其發揮抗栓作用主要為凝血因子途徑，而氯吡格雷的作用靶點為血小板P2Y12受體［16]，兩者由于作用靶點不同常聯合用于急性冠脈綜合征的治療。但聯合使用低分子肝素是否更易發生CR，尚未見報道；且本研究中聯用低分子肝素的病例數較少，尚待擴大樣本量進一步研究。

7種藥物以上的多重用藥是冠心病患者發生CR的獨立危險因素，因此在冠心病患者的二級預防中應盡可能控制用藥品種數，避免不必要的合并用藥，以減少CR風險，保證療效。合并使用含抗栓成分（雙嘧達莫、丹參、水蛭）中藥注射劑、低分子肝素的患者可能更易發生CR，臨床也應加強關注。

本研究不足：

（1）因條件所限，入組患者未進一步行代謝酶相關基因型檢測，對氯吡格雷抵抗的相關因素及關聯程度分析可能存在一定影響；（2）在分析聯合用藥時對合并疾病考慮不足，對冠心病以外的治療藥物如降糖藥分析不到位；（3）合并用藥中鈣通道阻滯劑（CCB）類、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類、抗凝藥使用人數少也可能對結果產生影響，需進一步擴大樣本量進行研究。