阿比特龍聯合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌的可行性探討

王業強，秦 勇，劉 淵，顧 海

0 引言

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在我國不斷攀升，其中晚期前列腺癌患者占很大比重[1]。由于前列腺癌是一種腫瘤異質性明顯的惡性腫瘤，晚期前列腺癌通過一段時間的雄激素剝奪治療后，絕大多數患者逐漸出現雄激素非依賴情況，導致治療失敗，進一步轉變為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。既往對于前列腺癌雄激素非依賴機制仍不十分了解，尚缺乏特別有效的療法，常規化療方案延長生存期的效果不理想，且不良反應多。近年來，國外研究表明，轉移性去勢抵抗性前列腺癌的進展與雄激素生成及其受體活化密切相關，并受關鍵酶17α-羥化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)調控，抑制雄激素信號軸的內分泌藥治療具有顯著療效[2]。阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑，特異性抑制CYP17的活性，減少來源于睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤的雄激素合成[3]。國際多中心隨機雙盲對照實驗COU-AA-301和COU-AA-302研究表明，阿比特龍聯合強的松治療未經化療或化療后的轉移性去勢抵抗性前列腺癌，均能明顯延長患者中位總體生存期，具有良好的安全性[4-5]。我國2015年5月批準阿比特龍上市，國內應用阿比特龍聯合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌的病例隨訪時間不長，相關研究及其樣本量均較少，難以有效評價該治療方案的臨床效益。為進一步了解阿比特龍聯合潑尼松治療對我國患者的療效，本研究采取前瞻性隨機對照研究，開展阿比特龍聯合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌的研究，并進行生存期隨訪，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院自2015年8月至2017年1月收治的148例雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者作為研究對象，本研究經醫院倫理委員會批準通過，患者及其家屬知悉研究內容，自愿參與研究，配合治療和隨訪。采用隨機數字表法分為對照組(85例)和觀察組(63例)。納入標準：①符合歐洲泌尿外科學指南中關于轉移性去勢抵抗性前列腺癌的診斷標準[6]，經雄激素剝奪治療后血清睪酮水平低于50 ng/dl或1.7 nmol/L；抗雄激素撤退治療或內分泌治療無效，出現前列腺特異性抗原(PSA)進展，每隔2周，連續3次血清PSA水平升高，其中兩次PSA水平均較最低值升高50%以上，升高絕對值>2 ng/ml；經骨掃描或CT、MRI檢查存在轉移病灶；②年齡≥18歲；③美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分≤2分，數字分級法(NRS)評分<7分。前4周內未使用抗雄激素或酮康唑治療，預計生存期超過3個月。排除標準：①合并嚴重的心腦血管疾病，垂體及腎上腺皮質功能不全，高血壓、病毒性肝炎、轉氨酶水平異常及其他慢性肝臟疾病、惡性腫瘤者；②既往接受雄激素剝奪治療期間未規范服藥和隨訪者；③有接受細胞毒性化療或生物療法治療史者。脫落標準：①治療期間因疾病進展、嚴重不良反應、死亡或其他原因需中斷治療者；②失訪或隨訪短于6個月者。

1.2 治療方法 對照組采取多西他賽聯合潑尼松治療，具體如下：靜脈滴注多西他賽(浙江海正藥業股份有限公司，規格：0.5 ml∶20 mg/s，批號：1516035)75 mg/m2；口服潑尼松(天津力生制藥股份有限公司，規格：5 mg×100 s，批號：1578239)，每次5 mg，2次/d，至化療結束后1個月停用；在化療前后1 d及當天，均口服地塞米松(浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：0.75 mg×100 s，批號：161517025)預處理，7.5 mg/12 h；每3周為1個周期。觀察組采取阿比特龍聯合潑尼松治療，具體如下：口服阿比特龍(西安楊森制藥有限公司，規格：250 mg×120片，批號：1506724)，每次1 000 mg，每日1次；口服潑尼松(天津力生制藥股份有限公司，規格：5 mg×100 s，批號：1578239)，每次5 mg，每日2次；治療28 d為1個周期。兩組患者均連續治療3個周期后評價療效及不良反應；隨訪期間，持續治療，不超過10個周期；治療期間，出現疾病進展、嚴重不良反應、治療依從性差或開始新的治療方案時終止使用研究藥物。

1.3 隨訪及觀察指標 以電話聯系及定期復診形式進行隨訪，隨訪截至2018年10月；以總體生存期為主要研究終點指標，從第1天治療至由疾病進展導致死亡的時間；以前列腺特異性抗原(PSA)無進展生存期、影像學無進展生存期為次要研究終點指標，其中PSA進展定義：每隔2周，連續3次血清PSA水平升高，其中2次PSA水平均較最低值升高50%以上，升高絕對值>2 ng/ml[7]；影像進展定義：骨掃描發現至少2次的骨轉移病灶或符合實體瘤療效評價標準的軟組織病灶增大[8]。

1.4 療效評估 比較兩組PSA反應率、骨痛緩解率、治療前后的晚期前列腺癌患者生活質量量表(FACT-P)評分及不良反應發生情況。其中PSA評估：以PSA的下降率作為評估指標，即治療前后的PSA差值除以治療前PSA值的百分數，顯效：下降率≥50%，有效：0≤下降率<50%，進展：下降率<0，PSA反應率=(顯效+有效)/治療總例數×100%[9]；骨痛評估：采用疼痛數字分級法，以治療前后的疼痛評分差值作為評估指標，好轉：評分差值≤-2分，穩定：-2分<評分差值<2分，進展：評分差值≥2分[10]；生活質量評定：采用晚期前列腺癌患者生活質量量表(FACT-P)進行評定，共包括39個問題，其中生理狀況7個，社會/家庭狀況7個，情感狀況6個，功能狀況7個，前列腺癌特異生活質量12個；每個問題回答分別為一點也不、有一點、有些、相當和非常，分別記0分、1分、2分、3分、4分，所有問題得分的總和越高，說明生活質量越好[11]。

2 結果

2.1 患者的基本情況 觀察組共3例因個人原因退出試驗，對照組共4例患者因不耐受嚴重不良反應而導致治療中斷，2例因個人原因退出試驗，均予以剔除；在入組患者中，對照組79例，觀察組60例；兩組患者入組時的各項臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者入組時的各項臨床資料比較(例，%)

2.2 兩組終點指標比較 兩組患者均獲得隨訪，隨訪6～38個月，中位隨訪時間17.0個月；觀察組死亡15例，PSA進展29例，影像學進展26例；對照組死亡31例，PSA進展50例，影像學進展47例。觀察組中位總體生存期、中位PSA無進展生存期、中位影像學無進展生存期均明顯長于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。兩組總體生存曲線、PSA無進展生存曲線、影像學無進展生存曲線，分別見圖1～圖3。

2.3 兩組PSA反應率、骨痛緩解率及生活質量比較 觀察組PSA反應率、骨痛緩解率及治療后的FACT-P評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 觀察組總體耐受性良好，未發生導致治療中斷的嚴重不良反應。不良反應以丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓等為主，多為Ⅰ～Ⅱ級。共發生4例Ⅲ～Ⅳ級不良反應，其中ALT升高3例，低鉀血癥1例。對照組共發生28例Ⅲ～Ⅳ級不良反應，其中骨髓抑制21例，乏力4例，胃腸道反應2例，黏膜炎1例，共4例患者因不耐受嚴重不良反應而導致治療中斷。觀察組Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率為6.67%(4/60)，明顯低于對照組的35.44%(28/79)，差異有統計學意義(χ2=15.93，P<0.01)。

表2 兩組患者終點指標比較[月，M(P25,P75)]

圖1 兩組總體生存曲線

圖2 兩組PSA無進展生存曲線

圖3 兩組影像學無進展生存曲線

表3 兩組患者PSA反應率、骨痛緩解率及生活質量比較(例，%)

3 討論

雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌的預后較差，與缺乏確切有效的療法有關。既往研究認為，轉移性去勢抵抗性前列腺癌對雄激素不敏感，甚至抵抗，首選以多西他賽為主的全身化療通過延緩腫瘤進展并使患者總生存期延長20%～40%，但Ⅲ～Ⅳ級不良反應較多，限制了該治療方案在高齡、體能狀態差的患者中應用[12]。近年來，國外研究揭示了轉移性去勢抵抗性前列腺癌的進展機制，證實了患者前列腺癌仍保留著分泌雄激素的能力，使局部雄激素高水平表達，活化雄激素受體，導致部分腫瘤細胞不斷增殖，最終推動疾病進展[13-14]。由此可見，抑制雄激素信號軸仍然是治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的重要依據。CYP17是雄激素合成的關鍵限速酶，存在于睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中。阿比特龍是一種口服的雄激素生物合成抑制劑，目前廣泛認為該藥對CYP17具有高度親和力和選擇性，能夠特異性地抑制雄激素信號軸，降低機體及腫瘤內的雄激素水平，從而控制轉移性去勢抵抗性前列腺癌的進展[15]。但該藥在國內的研究尚處于起步階段，尤其缺乏阿比特龍與多西他賽治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的大規模前瞻性隨機對照研究。

COU-AA-302研究顯示，阿比特龍聯合強的松治療能顯著延長未化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存時間和影像學無進展生存時間，在減少止痛藥應用、縮短后續化療時間和改善身體狀況上均較安慰組有明顯優勢。吳開杰等[16]研究表明，阿比特龍聯合強的松治療能有效降低轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的PSA水平，縮小腫瘤體積，延續骨轉移進展，減輕疼痛癥狀，這主要歸功于阿比特龍能抑制機體多個部分雄激素的產生。從本研究結果可知，觀察組PSA反應率、骨痛緩解率及治療后的FACT-P評分均明顯高于對照組，與COU-AA-302研究結果相符，表明阿比特龍聯合潑尼松治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌，能有效抑制疾病進展，使患者在降低PSA水平、緩解骨痛和改善生活質量上明顯獲益，能否轉化為生存獲益，有待商榷。阿比特龍聯合潑尼松治療后患者生活質量得以明顯改善，除與緩解骨痛、耐受性良好有關外，還可能與生存獲益滿意有關。2013年美國泌尿外科學會發布去勢抵抗性前列腺癌治療指南，建議阿比特龍僅適合體能狀態較好、無癥狀及非轉移的患者[17]。但本研究將阿比特龍聯合潑尼松治療有癥狀、轉移性且ECOG評分為2分的患者，亦可在降低PSA水平、緩解骨痛和改善生活質量上獲得滿意結果，原因可能與患者治療耐受性好有關。

從生存曲線上看，本研究觀察組中位總體生存期、PSA無進展生存期、影像學無進展生存期均明顯長于對照組；表明阿比特龍聯合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌是可行性的，能有效抑制疾病進展，使患者在延長總體生存期明顯獲益，與樊連城[18]等應用阿比特龍聯合潑尼松治療43例轉移性去勢抵抗性前列腺癌能明顯抑制疾病進展和延長總體生存期的研究結果相類似；但與Tagawa等[19]的研究結果不一致，原因可能與2項研究對象的入選標準不同有關。在Tagawa等[19]的研究中，研究對象入選標準為無癥狀或癥狀輕微且ECOG評分為0分或1分的患者，而本研究入選標準還包括有癥狀及ECOG評分為2分的患者，故得到的中位總體生存期、中位PSA無進展生存期、中位影像學無進展生存期存在很大差異。另一方面，阿比特龍聯合潑尼松治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的預后影響因素較多，如是否接受化療、NRS評分、血清乳酸脫氫酶水平、內分泌治療有效時間等，存在明顯的個體差異性，致使不同研究得出的生存獲益相差較大[20]。盡管本研究僅初步驗證阿比特龍聯合潑尼松治療能抑制轉移性去勢抵抗性前列腺癌的進展，延長生存時間，但從臨床上證實了處于去勢抵抗性狀態的前列腺癌的進展仍依賴于雄激素信號傳導通路，為臨床應用阿比特龍治療提供了理論依據。

基于阿比特龍抑制CYP17活性的藥理作用，不可忽視阿比特龍引起的皮質醇生成障礙，后者抑制其負反饋調節功能，導致促腎上腺皮質激素高水平表達，從而使患者表現出水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓等不良反應，長期應用可繼發肝、腎、心臟毒性[21-22]。考慮到阿比特龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的必要性及減少不良反應發生的重要性，在臨床應用阿比特龍治療的同時服用糖皮質激素，旨在抑制垂體分泌促腎上腺皮質激素，進而控制阿比特龍的總體不良反應。通過分析本研究觀察組不良反應發生情況可知，阿比特龍的不良反應以ALT升高、水鈉潴留、低鉀血癥、高血壓等為主，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級不良反應僅占6.67%，未發生導致治療中斷的嚴重不良反應，由此可知阿比特龍總體耐受性良好；同時，觀察組Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率為6.67%，明顯低于對照組的35.44%，充分說明了阿比特龍聯合潑尼松治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的耐受性良好。

綜上所述，阿比特龍聯合潑尼松治療雄激素剝奪治療失敗后轉移性去勢抵抗性前列腺癌是可行性的，能有效抑制疾病進展，使患者在延長總體生存期、降低PSA水平、緩解骨痛和改善生活質量上明顯獲益，且治療耐受性良好。但本研究樣本量較少，均來源于單中心，隨訪時間較短，未納入單純使用潑尼松治療的對照組，仍需要日后擴大研究規模，采取多中心大樣本前瞻性對照研究，延長隨訪時間，深入分析該治療方案對中國人群轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的療效。