腦癱伴癲癇患兒合理用藥研究

肖佳佳，李喚星，范媛媛，李 燕

0 引言

腦癱是一種常見的兒童惡性疾病,通常是指兒童從出生后1個月內腦發育尚未成熟階段非進行性腦損傷所致的以姿勢等運動功能障礙為主的綜合征[1]。目前全世界約25%～45%的腦癱患兒伴有癲癇[2]。癲癇是一種腦部疾患，特點是持續存在能產生癲癇發作的易感性，并出現相應的神經生物學、認知、心理學以及社會等方面的后果。腦癱患兒癲癇發作會進一步加重腦損傷，使患兒運動障礙加重，給康復治療帶來一定困難，同時其智力恢復和腦癱的改善也會受到影響。因此，腦癱伴癲癇患兒應首先盡快控制癲癇發作。

各項治療中，正規的口服抗癲癇藥物(AEDs)治療是首選治療方案[3]。由于目前腦癱伴癲癇患兒的并發癥復雜、藥物不良反應大、藥物相互作用多、用藥資料缺失，且需長期服藥，以致患兒依從性差，使得腦癱伴癲癇的控制率遠低于其他癲癇患者。本研究旨在通過分析對比腦癱伴癲癇患兒的AEDs用藥情況，以促進兒童安全合理用藥，降低腦癱兒童的癲癇發作率。

1 資料與方法

1.1 資料來源 根據住院HIS系統，收集2016年1月至2017年12月在四川省八一康復中心兒科·兒童康復科一病區和二病區診斷為“腦性癱瘓、癲癇”的兒童病例136例(年齡<14歲)，詳細記錄患兒的性別、年齡、治療方案、藥物使用、聯合用藥、住院時間、不良反應等資料。癲癇均通過2001年國際抗癲癇聯盟提出的癲癇診斷新方案確診[4]。

1.2 方法 參照《臨床診療指南-癲癇病分冊》、《中華人民共和國藥典》(2015年版)以及藥品說明書，對AEDs進行合理的用藥評價。

2 結果

2.1 AEDs用藥明細 本研究中所選擇的AEDs前4位依次是丙戊酸鈉口服溶液(VPA)、左乙拉西坦口服溶液(LEV)、奧卡西平口服混懸溶液(OXC)以及托吡酯膠囊(TPM)，這4種藥物均為治療癲癇的一線或二線藥物[5-7]。其中，VPA最為常用，有70.29%的患兒服用；其次是LEV(占40.57%)，TPM(占16.18%)和OXC(占13.24%)排在其后。

2.2 患兒分布 所有病例中，男90例，女46例，患兒的年齡范圍在3個月零2 d～9歲2個月，不同年齡段的患兒分布見表1。

表1 不同年齡段的患兒分布情況

2.3 AEDs超說明書用藥 本研究的4個品種的AEDs用藥規定具體見表2。個體差異導致患兒對藥物的耐受性不同，需“量體裁衣”地制定個體治療方案，因此會出現超說明書用藥的情況。

研究中有2例服用TPM的患兒年齡<2歲，與說明書中適用人群不符。此外，兒童期生長發育快，在標準體重范圍內應按照公斤體重計算每日給藥量，再結合臨床療效和血藥濃度調整給藥劑量。統計數據顯示，VPA超說明書用量2例，LEV超說明書用量7例。

表2 常見AEDs用藥規定

2.4 單個藥物治療 本研究中的患兒單藥服用87例(占63.97%)，其中單藥服用VPA有53例，單藥服用LEV有22例，單藥服用OXC有9例，單藥服用TPM有3例，所有病例出院時診斷癲癇均有所好轉。此外，有5例單藥服用VPA的患兒住院期間癲癇發作1次；1例單藥服用TPM患兒住院期間癲癇發作1次。根據抗癲癇病藥物的四級療效判斷標準判斷，以上患兒癲癇發作次數已減少75%以上且癥狀減輕，可算作基本控制。

2.5 聯合用藥治療 我院聯合用藥多為二聯用藥，具體用藥情況詳見圖1。其中，VPA和LEV聯用最多，有23例患兒，所占比例為16.91%，住院期間有2例癲癇發作；其次為VPA與TPM聯用，有8例患兒，所占比例為5.88%，住院期間有1例癲癇發作。三聯用藥的患者較少，僅為8例，均為難治性癲癇，且用藥后住院期間未發作過癲癇。聯合用藥中癲癇的發作次數減少了50%以上，且發作程度減輕，可算作有效控制癲癇發作。

圖1 我院腦癱合并癲癇患兒服用AEDs用藥情況

2.6 聯合其他用藥治療 本研究中除“腦性癱瘓、癲癇”診斷外，有并發癥122例，占總數的89.07%。其中“智力障礙”診斷的77例(占56.62%)，呼吸道感染診斷的87例(占63.97%)。

3 討論

3.1 AEDs用藥明細分析 合理用藥是控制癲癇發作的有效手段，80%的一般癲癇患者能得到控制，而腦癱伴癲癇患兒的癲癇控制率遠不及此。且腦癱伴癲癇患兒的發病年齡小，許多藥物有效性和安全性尚未建立，給臨床治療帶來一定困擾。考慮到患兒年幼，多為4歲以下兒童，吞咽能力較弱，片劑不易服用，所選用的AEDs多為口服溶液。本研究中的VPA、LEV及OXC均為液體制劑，TPM膠囊中內置托吡酯包衣小球，可拆開，方便患兒服用。此外，癲癇的發作與年齡有密切的關系，多數的癲癇具有年齡依賴性，嬰幼兒時期是癲癇發作的第1個高峰期，應加以重視。本研究中7歲以內癲癇發作的患兒占90.44%，說明小兒癲癇大多發生于學齡前期，與文獻研究一致[2]，也表現了社會對腦癱伴癲癇患兒病情重視程度越來越高，以及家長超前的就診意識。研究發現，男性患兒數量是女性患兒的1.96倍，與文獻報道一致[8]，但導致這一現象的原因至今尚不清楚。

3.2 AEDs超說明書用藥分析 新生兒和小嬰兒的肝臟和腎臟代謝發育尚未完全成熟，對藥物的代謝和排泄能力差，且藥物在體內的半衰期長，容易積蓄中毒；而嬰幼兒至學齡前期體內藥物代謝速率快，半衰期短，因此需在血藥濃度的檢測下根據臨床療效調整劑量。

對于本院患兒存在AEDs超說明書用藥的問題，涉及到的藥物包括VPA、LEV及TPM，占總患兒的8.09%。其中VPA的不良反應較多，對胃腸道、肝膽功能以及中樞神經均有影響，應定期檢查肝功、血常規等，尤其應避免VPA在年齡小于2歲或有遺傳代謝病的兒童中導致肝損害[9]。LEV超量使用會導致嗜睡、激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制以及昏迷等癥狀，嚴重者可導致中毒，臨床中應謹慎藥物超量。有文獻證實，2歲以下嬰幼兒口服TPM安全性結果與之前的兒童和成人報告一致[最常見的治療突發不良事件(≥10%)是上呼吸道感染、發燒、嘔吐、嗜睡和厭食]，未見明顯不良反應，推薦使用[10]，且臨床使用較為頻繁[11]。目前，嬰幼兒期的AEDs選擇較少，TPM作為絕大部分癲癇綜合征的二線用藥，2歲以下的嬰幼兒安全性評價和耐受性評價應進一步研究。

3.3 單個用藥分析 目前對于癲癇的治療強調的是單藥指標優先的原則，70%～80%的癲癇患者可以通過單藥治療控制發作，初始治療的藥物選擇非常重要，選藥正確可以增加治療的成功率[2]。單藥治療的優點主要在于：①方案簡單，依從性好；②藥物不良反應較少；③致畸性較聯合用藥小；④方便對于療效和不良反應的判斷；⑤無藥物之間的相互作用；⑥減輕經濟負擔。本院針對首次發作癲癇的腦癱患兒均是根據癲癇發作類型采用單藥治療，選藥同時兼顧了藥物的半衰期、服藥次數、劑型、可能產生的不良反應、禁忌證以及與其他藥物的相互作用等問題。研究表明，超過半數的患兒采用單藥治療且AEDs單藥能100%有效地控制癲癇發作。

3.4 AEDs聯合用藥分析 在抗癲癇的藥物治療中，如果一種藥物已達最大可耐受量仍不能控制發作，就可逐步替換成另外一種單藥；如果第2次單藥治療效果欠佳，則預示著此類癲癇可能屬于難治性癲癇[12]，應考慮采用聯合用藥治療。但多藥聯合種類越多，藥物的相互作用機制也越復雜，對于不良反應的判斷也會越來越困難。因此，一般不超過3種AEDs聯用。

目前大多數AEDs主要通過肝臟的CYP450酶進行代謝，因而藥物發生相互作用的幾率較高，易引起AEDs相互作用的原因主要是誘導或抑制肝酶作用，或蛋白結合置換作用。本研究所選取的4類AEDs中，新型AEDs(包括LEV、OXC、TPM)目前尚未發現明顯相互作用。LEV分別與TPM和OXC之間存在藥物協同作用[13]。VPA屬于傳統AEDs，與LEV和OXC均為協同作用[14]；還可引起TPM血藥濃度降低，導致患者的血氨濃度升高[15]，臨床上應注意監測二者聯用時的血藥濃度。

此外，在調整和更換AEDs進行治療時應注意：如原AEDs選擇合理，在調整劑量時應注意測定血藥濃度，再個體化地調整劑量；如原AEDs選用不合理，需更換藥物時，應注意將新添加的AEDs增至維持劑量，如發作停止，再緩慢停掉需更換的藥物，且每次只能更換1個藥。

3.5 聯合其他藥物治療分析 腦癱伴癲癇的患兒在無并發癥時用藥較為單一，治療手段多為康復訓練配合AEDs。然而，臨床上腦癱伴癲癇的患兒多伴隨智力障礙、呼吸道感染(上呼吸道感染、急性肺炎、扁桃體炎等)、小頭畸形等并發癥，因此，AEDs多與促智藥物(奧拉西坦、腦蛋白水解溶液等)、抗菌藥物、抗病毒藥物聯用。研究表明，抗菌藥物與中樞神經系統用藥合用時，特別是同時應用β-內酰胺類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類等應避免[16]，如碳青霉烯類成分可抑制VPA在腸道的吸收，進而降低其血藥濃度，導致癲癇發作。值得注意的是，住院期間有1例患兒由于急性上呼吸道感染而誘發癲癇。腦癱合并癲癇患兒身體發育較正常兒童落后，各項機體功能發育不完全或缺失，在臨床上應盡量控制呼吸道感染，避免其所致的高熱驚厥誘發癲癇。

綜上所述，通過對本院腦癱合并癲癇患兒用藥情況分析發現，本院AEDs用藥大多合理，但仍有超說明書用藥的情況出現，應規范用藥行為。在用藥選擇中，應注意根據患兒的癲癇發作類型選藥，對不易控制的病例應加強醫師的醫囑教育，增強患者的依從性，在更換和增加AEDs時應緩慢調整劑量，同時，在用藥過程中應注意與其他藥物的相互作用，避免病情加重。