培非格司亭的首個生物類似藥-Fulphila

古 瑞，王相峰，李月陽，劉 敏

0 引言

中性粒細胞減少癥是由于外周血中性粒細胞絕對值減少引起的一組臨床綜合征，臨床上根據其病因可將其分成先天性和后天獲得性中性粒細胞減少癥[1]。后天獲得性中性粒細胞減少癥多因患者服用藥物或接受化療等造成，而后者引起的中性粒細胞減少癥最為常見，可造成患者免疫功能降低，誘發繼發性感染[2-3]。重組人粒細胞刺激因子是臨床常用的治療中性粒細胞減少癥的藥物之一，具有調節骨髓造血功能的作用，對化療引起的中性粒細胞減少癥具有顯著的治療作用[4-5]。非格司亭(Filgrastim)及其長效聚乙二醇化形式培非格司亭(Pegfilgrastim)被廣泛用于預防化療引起的中性粒細胞減少癥。兩者具有相同的活性物質,但后者只需每個化療周期給藥1次，優于前者的每日注射。Pegfigrastim為患者提供了便捷和經濟的給藥方式，也增加了患者用藥的依從性[6]。生物類似藥是與參考產品具有高度相似的生物等效性和安全性的生物制劑[7]。非格司亭的生物類似藥在2015年經美國FDA批準使用，而培非格司亭生物類似藥Fulphila于2018年6月4日獲得FDA批準上市。

1 作用機制

培非格司亭的生物類似藥Fulphila的作用機制與培非格司亭相同，通過與特定粒系祖細胞或成熟中性粒細胞表面的特異性受體結合，促進粒系祖細胞的增殖分化以及增強中性粒細胞的吞噬和殺傷能力[8-11]。

2 藥物代謝動力學

對379例癌癥患者進行的Fulphila研究顯示[12]，Fulphila呈非線性藥物動力學。嗜中性粒細胞受體與Fulphila結合是其主要的清除途徑，血清清除率與嗜中性粒細胞的數量成正比例相關。此外，血漿清除率隨體重的增加而增加，所以要根據患者體重調整給藥劑量。Fulphila皮下注射后，半衰期為15～80 h。在37例兒科肉瘤患者中，Fulphila的時間曲線下面積(AUC0-inf)在0～5歲年齡組(n=11)為(47.9±22.5)mg·h/ml，在6～12歲年齡組(n=10)為(22.0±13.1)mg·h/ml，在12～21歲年齡組(n=13)為(29.3±23.2)mg·h/ml，相應年齡組的終末消除半衰期分別為(30.1±38.2)、(20.2±11.3)、(21.2±16.0)h。

在Fulphila的藥代動力學中未觀察到與性別相關的差異，與年輕患者(<65歲)相比，老年患者(≥65歲)的藥代動力學沒有差異。在一項包括終末期腎病在內的30例不同程度腎功能不全患者的研究中，腎功能不全對Fulphila的藥代動力學沒有影響。

3 藥效學

動物數據和臨床數據表明，Fulphila的藥效與中性粒細胞減少的嚴重程度和持續時間之間存在相關性，這兩個因素可預測其療效。選擇Fulphila的給藥方案可縮短嚴重中性粒細胞減少癥的持續時間。

4 臨床評價

在5項多中心[12]、隨機、雙盲、對照實驗研究中評估了Fulphila治療癌癥患者接受化療所致的中性粒細胞減少癥的療效以及與參比藥物培非格司亭的相似性。

4.1 Ⅰ期臨床實驗 在Desai等[12]進行的Ⅰ期藥代動力學(PK)和藥效學(PD)研究中，證明了Fulphila與其參考產品培非格司亭的相似性。在該研究中，66例健康成人(男49例，女17例)接受了Fulphila和培非格司亭的治療。主要終點是培非格司亭AUC0-t和Cmax(PK)以及絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)和藥效Emax(PD)，此外，還評估了安全性和免疫原性。兩種產品的AUC0-t曲線相似，主要終點的相對平均比率的90%置信區間(CI)落入預先確定的驗收標準80%～125%(AUC0-t和Cmax分別為91.7%～116.1%和86.7%～110.2%)。PD的相似性也落入預先確定的驗收標準80%～125%(ANC和Emax分別為96.0%～101.6%和92.6%～100.1%)。實驗沒有觀察到有統計學意義的PK/PD差異以及臨床上有意義的安全性或免疫學差異。研究證實，Fulphila與培非格司亭高度相似。

4.2 Ⅲ期臨床實驗 在Blackwell等[13]進行的研究中，主要對Fulphila和培非格司亭治療乳腺癌患者接受骨髓抑制佐劑或新輔助化療所致的中性粒細胞減少癥的療效進行比較，納入了來自8個國家、53個研究中心的308例已接受TAC化療或輔助治療(多西紫杉醇75 mg/m2，多柔比星50 mg/m2，環磷酰胺500 mg/m2)證實的早期女性乳腺癌患者(年齡≥18歲)，隨機分配到Fulphila治療的實驗組(n=131)和參比藥物培非格司亭治療的對照組(n=123)。主要終點為Fulphila與培非格司亭等效，Fulphila與培非格司亭之間的差異為-0.16 d(90%CI：-0.36～0.04;95%CI：-0.40～0.08)90%CI和95%CI均在1 d的預定等效范圍內。這項研究表明，Fulphila和培非格司亭在治療接受TAC化療的乳腺癌患者中性粒細胞減少癥方面具有相似的有效性和安全性。

在Harbeck等[14]的研究中，對2個Ⅲ期驗證性研究中納入的亞洲患者進行聯合亞組分析，比較Fulphila和參比藥物培非格司亭在接受乳腺癌化療的女性中的應用。女性患者被隨機分配到Fulphila實驗組(n=90)和培非格司亭(Neulasta?,安進,Inc.CA,美國)對照組(n=84)進行≤6周期的TAC化療。主要終點是第1周期嚴重中性粒細胞缺乏的持續時間(DSN：絕對中性粒細胞計數<0.5×109/L的連續天數)，如果95%CI在±1 d范圍內，則Fulphila和培非格司亭等效。Fulphila在第1周期內的平均DSN為(1.36±0.98)d，培非格司亭為(1.35±1.06)d。治療組之間DSN的差異為0.01 d(95%CI：-0.30～0.32)，統計學表現為等同。在第1周期和所有周期中≥1次發熱發作的患者百分比在兩組中相似(第1周期：Fulphila為15.6%，培非格司亭為17.9%;所有周期：Fulphila為32.2%，培非格司亭為34.5%)，在Fulphila組中和培非格司亭組中分別有15例患者(16.7%)和13例患者(15.5%)報告了第1周期中至少有1例發熱性中性粒細胞減少癥或中性粒細胞減少性敗血癥(FN/NS)發作。在所有周期中，在第1周期中分別有18例患者(20.0%)和17例患者(20.2%)發生FN/NS，Fulphila組中的4例患者(4.4%)和培非格司亭組中的8例患者(9.5%)經歷了感染，總體感染率低，組間相似。這項研究表明，在接受細胞毒性化療的亞洲乳腺癌患者中，Fulphila與培非格司亭相比，具有相似的臨床療效和安全性。

在Blackwell等[15]進行的研究中，匯總了兩項獨立的、多國、前瞻性、隨機、對照、類似設計的雙盲Ⅲ期臨床研究(NCT01735175和NCT01516736)的數據，比較了接受培非格司亭和Fulphila用于使用TAC(多西他賽、阿霉素和環磷酰胺)化療骨髓抑制(neo)佐劑并需要粒細胞集落刺激因子的乳腺癌患者的安全性和有效性。624例患者被隨機分組(Fulphila組，314例;培非格司亭組，310例)。主要終點，Fulphila和對照組的平均DSN相似[(1.05±1.055)、(1.01±0.958)d]。第1周期的DSN差異為-0.04 d(95%CI：-0.19～0.11)。因為95%CI在±1 d的界定范圍內，所以Fulphila與培非格司亭相比符合等效標準。FN/NS發生率低，治療組間相似。大多數患者在第1周期出現FN/NS，培非格司亭組發生率(8.4%)略高于Fulphila組(5.7%)。在所有的周期中，Fulphila組有25例患者(8.0%)、培非格司亭組有32例患者(10.3%)經歷了FN/NS。這項匯總分析證實，培非格司亭的生物類似藥Fulphila在接受TAC化療的乳腺癌患者中具有與培非格司亭相當的療效和安全性。

在Harbeck等[16]進行的研究中，通過隨機雙盲實驗比較了生物仿制藥Fulphila與培非格司亭在接受乳腺癌化療女性中的療效。女性(≥18歲)在≤6個周期的(neo)輔助TAC化療過程中隨機接受Fulphila(159例)和培非格司亭[Neulasta(r)，Amgen](157例)。主要終點是第1周期(絕對中性粒細胞計數<0.5×109/L)的嚴重中性粒細胞減少癥(DSN)的持續時間，如果90%CI和95%CI在±1 d范圍內，則等效性相當。Fulphila的第1周期的主要功效變量平均DSN為(0.75±0.88) d(中位數，范圍：1,0～3)，培非格司亭為(0.83±0.90)d(中位數，范圍：1,0～4)。Fulphila與培非格司亭之間的差異為0.07 d(90%CI：-0.09～0.23;95%CI：-0.12～0.26)。結果表明，在接受TAC化療的乳腺癌患者中，Fulphila與參比藥物培非格司亭在預防乳腺癌患者中性粒細胞減少方面的有效性和安全性無差異。

5 安全性

5.1 一般不良反應

5.1.1 肌肉骨骼和結締組織疼痛 包括骨痛、肌痛、肢體疼痛、關節痛和背痛。在Blackwell等[13]進行的研究中，Fulphila組有25例(16.1%)、培非格司亭對照組有21例(13.7%)藥物相關不良反應。在Harbeck等[14]的研究中，27.8%(25例)的Fulphila組和21.4%(18例)的對照組顯示與藥物相關的不良反應，其中Fulphila組肌肉骨骼和結締組織疾病的發生率為11.1%，培非格司亭對照組為6.0%。在Blackwell等[15]的研究中，Fulphila組共有71例患者(22.6%)、培非格司亭對照組有66例患者(21.3%)有疑似與培非格司亭相關的不良反應，兩組肌肉骨骼和結締組織疾病的發生率分別為10.2%、9.7%，其中最常見的是骨痛(Fulphila組為4.5%)。在Harbeck等[16]的研究中，在Fulphila組中，有15.1%的患者有肌肉骨骼和結締組織疾病(包括骨痛、關節痛、肌痛、四肢疼痛、背痛和頸部疼痛)，在培非格司亭對照組中為22.9%，其嚴重程度均為1級或2級。

5.1.2 脫發、惡心、虛弱、嘔吐和中性粒細胞減少 在Harbeck等[16]的研究中，Fulphila組和培非格司亭對照組患者脫發的發生率為51.6%、50.3%，惡心的發生率為40.9%、37.6%，虛弱的發生率為39.6%、35.7%，嘔吐的發生率為21.4%、21.7%，中性粒細胞減少的發生率為17.0%、21.7%。

5.1.3 血液和淋巴系統紊亂 在Harbeck等[14]進行的研究中，Fulphila組發生了血液和淋巴系統紊亂(13.3%)。

5.2 嚴重不良反應

5.2.1 脾破裂

5.2.2 急性呼吸窘迫綜合征 接受培非格司亭類產品治療后出現發熱、肺部浸潤或呼吸窘迫的患者應停止使用。

5.2.3 嚴重的過敏反應 接受培非格司亭類產品的患者可能出現嚴重的過敏反應。大部分過敏反應發生在初次用藥后，可以在停用初始抗過敏治療后數日內復發。對嚴重過敏反應的患者永久停用Fulphila。對培非格司亭類產品或非格司亭類產品有嚴重過敏反應史的患者禁用Fulphila。

5.2.4 腎小球腎炎 接受培非格司亭類產品的患者可能出現腎小球腎炎。出現氮質血癥、血尿(顯微鏡和宏觀)、蛋白尿和腎活檢可給予診斷。通常，在劑量減少或停用培非格司亭類產品后，腎小球腎炎癥狀減輕。

5.2.5 白細胞增多 在接受培非格司亭類產品的患者中觀察到白細胞計數為100×109/L或更高。建議在應用Fulphila治療期間監測全血細胞計數。

5.2.6 毛細血管滲漏綜合征 其特征為低血壓、低白蛋白血癥、水腫和血液濃縮。其發作頻率、嚴重程度各不相同，如果治療延遲，可能會危及生命。應密切監測出現毛細血管滲漏綜合征癥狀的患者，此類患者應接受標準的對癥治療，且可能需要重癥監護。

6 特殊人群用藥

6.1 妊娠期 孕婦使用Fulphila或培非格司亭產品的可用數據不足以確定是否存在與重大出生缺陷、流產或不利的母體或胎兒結局相關的藥物風險，但已公布的孕婦使用非格司亭產品的研究數據顯示存在該風險。在動物研究中，接受累積劑量約為推薦人類劑量的10倍(基于體表面積)的培非格司亭的懷孕大鼠后代中，沒有發現生殖、發育毒性的證據。懷孕兔在接受推薦人類劑量到推薦人類劑量(基于體表面積)約4倍的累積劑量范圍內，表現出母體食物消耗降低，母體體重減輕，以及胎兒體重減輕和胎兒顱骨延遲骨化。然而，研究未觀察到后代的結構畸形。接受培非格司亭為最大推薦人類劑量4倍的懷孕兔中，胚胎發育不良和自發性流產比例增加，同時伴有母體毒性跡象。

6.2 哺乳期 沒有對母乳中是否存在培非格司亭的檢測，缺乏母乳喂養對兒童影響的數據。其他的非格司亭產品在母乳中不存在且不被新生兒口服吸收。應綜合考慮母親對Fulphila的臨床需求以及Fulphila對母乳喂養孩子的潛在不利影響。

6.3 兒童 基于上市后監測和科學文獻回顧，沒有發現成人和兒科患者安全性的總體差異。

6.4 老年人 在接受培非格司亭治療的932例癌癥患者中，65歲及以上的患者有139例(15%)，75歲及以上的患者有18例(2%)。在年長患者(65歲以上)和年輕患者之間沒有觀察到安全性或有效性的差異。

7 小結

接受化療治療的患者常伴有中性粒細胞減少癥，此類患者需接受G-CSF治療[17-18]，人粒細胞集落刺激因子非格司亭的作用時間較短[18-20]，會使FN(粒缺伴發熱)預防不足導致住院率增加[18]，化療開始延遲或劑量強度降低[13,21-22]，對患者的生存期產生影響。每個周期用藥1次的培非格司亭對于患者和醫生來說比非格司亭更方便,患者依從性更好，一般為臨床首選。此外，培非格司亭的生物類似藥Fulphila的上市可能會增加競爭，從而有助于降低預防化療相關的中性粒細胞減少癥所需的成本。成本效益分析表明，生物類似藥Fulphila(治療天數1 336.46 d)與培非格司亭(1 794.30 d)[23]相比更具成本效益。綜合分析證實，生物類似藥Fulphila與參比藥物培非格司亭相比在治療化療患者中性粒細胞減少癥方面具有相似的療效和安全性，且有經濟優勢。