間歇性充氣加壓預防重癥肺炎患者深靜脈血栓形成的臨床研究

吳曉峰 錢鑫 周妍卉 王梅芳

十堰市太和醫院(湖北醫藥學院附屬醫院)呼吸與危重癥醫學科442000

作為靜脈血栓栓塞癥中最常見的類別，近年來深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)的檢出率不斷攀升，是重癥肺炎、尤其老年重癥肺炎患者的重要臨床并發癥。據相關臨床流行病調查資料顯示：當前國內DVT發病高峰期為65～75歲，老年群體合并COPD或重癥肺炎均為該年齡段繼發DVT的危險因素[1-2]。其中，重癥肺炎繼發DVT的窗口期為起病后1～20周，顯著增加患者中-短期的病死率，最高可達55%[3]。

重癥肺炎患者因為長期臥床導致血流滯緩、深靜脈置管所致有創操作、系列感染激活凝血系統，均構成繼發DVT的誘因。而患者通常高齡、伴隨各種基礎疾病，一般情況差，外界環境刺激所致應激反應可導致胃腸道黏膜的缺血缺氧損傷，極易導致消化道出血等并發癥，其臨床情況復雜，限制了抗凝藥物預防DVT的使用[1，4]。因此，基于當前診療手段，探討防治重癥肺炎患者繼發DVT的診療策略具有重要臨床意義。

當前，間歇充氣加壓治療被逐步應用于改善下肢動脈疾病的血液循環，能夠有效治療靜脈性潰瘍，顯著緩解淋巴水腫、促進骨折預后等。間歇性充氣加壓治療通過對下肢肌肉施加均一壓力，改變下肢血流動力學狀態，由此可導致靜脈內皮細胞產生壓縮應變和剪切應變，最早被應用于防治血管外科出院后相關并發癥，獲得顯著成效。現已具備防治重癥肺炎患者繼發DVT的理論基礎，但尚無相關臨床依據。本研究擬對十堰市太和醫院呼吸內科重癥肺炎患者間斷預防性應用間歇充氣加壓治療，探討該措施預防繼發性DVT的療效，為進一步改善重癥肺炎患者的預后轉歸奠定臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 基于十堰市太和醫院往年同期相關患者就診量的分布情況，連續性、前瞻性納入醫院呼吸內科于2017年4月19日起收治的80例重癥肺炎患者，事先基于Excel工作表，使用=RAND函數為80個研究編號配上隨機數字序列，依照序列號將其隨機分為對照組及試驗組。試驗組在對照組基礎上給予間歇性充氣加壓術干預。所有患者均符合以下標準：(1)年齡≥18歲、本次住院診療資料完整；(2)自愿參加本次研究，對于分組干預措施不存在異議；(3)依從性尚可、具備基本的理解及表達能力。本研究經患者知情同意，并符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 納入標準 肺炎的診斷及治療措施依照中華醫學會呼吸病學分會于2006年制訂的《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[5]進行，其中重癥肺炎的診斷標準應在肺炎標準之上符合以下標準中的一條及以上：意識障礙、呼吸頻率＞30次/min、氧合指數過低需行機械通氣、收縮壓過低、并發膿毒癥休克、影像學顯示雙側或多個肺葉受累、少尿、急性腎功能衰竭。

DVT的診斷及危險度分級依照美國臨床藥學學會(american college of clinical pharmacy，ACCP)于2012年制訂的《關于深靜脈血栓診斷治療指南》第9版[6]進行，其診斷體系由下肢周徑的測量、彩色多普勒超聲檢查及其金標準下肢深靜脈造影構成。

1.3 排除標準 (1)合并近期外傷史或其他急性手術指征；(2)既往其他各型靜脈血栓栓塞癥；(3)合并以下疾病對診療產生干擾：嚴重凝血功能異常、陳舊性心肌梗死、慢性肝腎功能衰竭、妊娠；(4)合并有嚴重下肢靜脈畸形；(5)其他對結局轉歸產生禁忌證的患者。

1.4 剔除標準 如受試者在住院期內出現以下情況，應及時剔除出研究隊列以避免易混因素干預結果：(1)病情急驟變化(包括死亡)以至對結局指標產生干擾；(2)患者及其家屬因診療流程與院方存在糾紛，包括要求轉院及提前終止治療。

1.5 資料搜集 完善2組患者的年齡、病史、個人史、體質量指數(body mass index，BMI)等相關臨床資料；每分鐘最大通氣量(maximal voluntary ventilation，MVV)、最大呼氣峰流量(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FVC；并結合癥狀、體征，完善其肺部感染 評 分(pulmonary infection score，PIS)、CURB-65評分、Wells量表的評分，相關評分細則詳見引文[7-9]。2組患者均依照診療指南積極治療重癥肺炎[5]，試驗組在對照組基礎上，間斷應用充氣加壓治療術對雙下肢進行早期預防。2組患者均于入院后4 d及7 d完善與DVT相關的臨床指標：(1)經超聲探查下肢靜脈血液的收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期血流速度(diastolic velocity，EDV)、平均血流速度(mean flow velocity，MFV)；(2)比較同時段的相關凝血指標：國際標準化比值(international normalized ration，INR)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、血小板、D-二聚體。并于出院后進行為期6個月的隨訪以觀察相關預后轉歸。

1.5.1 間歇充氣加壓治療 使用前常規檢查間歇充氣加壓治療儀性能是否完好，并告知患方間歇加壓充氣治療目的、操作方法、注意事項等，保證治療期間患者的積極配合性。告知患者取平臥位，用壓力腿套包裹住雙下肢，壓力腿套的型號根據患者下肢的周徑選擇。設置充氣末腿套壓力為45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，開始充氣，加壓順序依次為腳踝、小腿、大腿，全部充滿后所有部位的氣囊同時放氣、片刻后繼續充氣治療，周而復始。每次治療時間為40 min，2次/d，確保所有患者療程不少于1周。

1.5.2 隨訪標準 出院后隨訪6個月觀察所有患者的轉歸情況，隨訪方式為出院后定期(每間隔一周)行呼吸內科專科門診、定期電話隨訪、不適隨診3種渠道結合，如患者表現出任何異常癥狀，及時完善相關檢查以明確診斷。終點事件為：(1)出院后6個月內繼發DVT；(2)出院后6個月內未繼發DVT；(3)隨訪期失訪。獲取轉歸結果以便于完成下階段數據分析，若受試者失訪，記載其原因及隨訪截止的時間，以便于下階段進行刪失處理。

1.6 統計學分析 本研究的數據處理基于SPSS 21.0軟件包完成，設定雙側P＜0.05為差異有統計學意義。對于計量資料進行Kolmogorov-Smirnov檢驗：符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析、兩兩比較采用SNK法；不服從正態分布的計量資料以M[(QR)]表示，2組間及多組間比較采用秩和檢驗。使用Kaplan-Meier生存曲線描述不同干預措施下2組患者的總體預后趨勢，并使用Log-Rank檢驗驗證不同組別的Kaplan-Meier生存曲線是否屬于同一類型的分布趨勢。

2 結果

2.1 一般資料 經納入及排除標準，于2018年4月25日完成80例研究對象的數據搜集，所有患者住院期內均未發生需剔除出研究隊列的意外情況。于2018年11月10日完成入選隊列中最后一例患者的隨訪，經充分隨訪，共計4例患者失訪(對照組2例、試驗組2例)，失訪率低于10%，說明本次研究結果的推廣度尚可。2組患者的基線資料比較差異無統計學意義，見表1。

2.2 入院后4 d臨床資料的比較 所有患者均給予積極臨床診療，并依照計劃給予試驗組患者間歇性加壓充氣干預，入院后4 d各項臨床資料對比顯示：相比于對照組，試驗組的PSV顯著上升，差異有統計學意義(P＜0.05)；其余血液流速及凝血相關項目相比差異無統計學意義，見表2及圖1。

2.3 入院后7 d臨床資料的比較 所有患者繼續依照診療計劃給予臨床診療，至入院后7 d，各項臨床資料對比顯示：相比于對照組，試驗組的PSV及MFV均顯著增加，差異有統計學意義(P＜0.05)；并且相比于對照組，試驗組D-二聚體含量顯著下降，差異有統計學意義(P＜0.05)；其余凝血相關項目相比差異無統計學意義，見表3及圖2。

2.4 出院后隨訪期內繼發DVT的趨勢比較 對2組患者進行出院后隨訪，隨訪期內試驗組5例患者繼 發DVT，對照組1 1例患者繼發DVT，對2組患者的隨訪進程進行Kaplan-Meier生存分析，并使用Log-Rank檢驗比較2組患者總體預后趨勢的差異，其結果顯示：相比于對照組，試驗組患者出院后的相關預后趨勢得到顯著改善，差異有統計學意義(Log Rankχ2=3.859，P＜0.05)，2組患者的總體預后趨勢及失訪節點見圖3。

表1 2組患者基線資料的比較

表2 2組患者入院后4 d臨床資料的比較(±s)

表2 2組患者入院后4 d臨床資料的比較(±s)

注：PSV為收縮期峰值血流速度；EDV為舒張末期血流速度；MFV為平均血流速度；FIB為纖維蛋白原；PT為凝血酶原時間；INR為國際標準化比值

組別 例數 PSV(cm/s)EDV(cm/s)MFV(cm/s) FIB(g/L) PT(s) D-二聚體(μg/L)INR(PTtest/PTnormal)ISI對照組 40 43.52±5.25 4.01±1.16 22.62±2.32 2.62±0.53 11.92±2.86 0.94±0.21 2.27±0.41試驗組 40 48.12±4.19 3.72±0.92 23.42±3.40 3.05±0.64 12.55±0.94 0.87±0.15 2.14±0.67 t值 3.115 1.259 1.895 0.698 0.972 0.885 0.649 P值 0.040 0.203 0.116 0.514 0.405 0.424 0.565

表3 2組患者入院后7 d臨床資料的比較(±s)

表3 2組患者入院后7 d臨床資料的比較(±s)

注：PSV為收縮期峰值血流速度；EDV為舒張末期血流速度；MFV為平均血流速度；FIB為纖維蛋白原；PT為凝血酶原時間；INR為國際標準化比值

組別 例數 PSV(cm/s)EDV(cm/s)MFV(cm/s) FIB(g/L) PT(s) D-二聚體(μg/L)INR(PTtest/PTnormal)ISI對照組 40 47.05±4.17 4.43±0.81 23.53±1.46 2.88±0.41 10.32±2.71 0.98±0.19 2.57±0.37試驗組 40 55.36±5.82 4.92±0.63 27.60±1.82 3.12±0.39 11.58±1.36 0.60±0.21 2.21±0.45 t值 3.389 1.542 3.298 1.125 0.669 3.156 0.894 P值 0.031 0.176 0.034 0.284 0.521 0.037 0.402

圖1 入院4 d后雙下肢股靜脈血流超聲探查(試驗組)

圖2 入院7 d后雙下肢股靜脈血流超聲探查(試驗組)

3 討論

繼發DVT的主要原因包括靜脈壁損傷、血流滯緩、血液高凝狀態。重癥肺炎患者同時具備這三大DVT誘因[10]：(1)患病期間長期臥床，下肢血液由于失去肌肉泵的擠壓作用，下肢血流速度非常緩慢，在下肢靜脈竇內容易形成渦流，激活內源性凝血系統，血小板在血流中軸流動移向邊流促使血栓形成，導致呼吸內科患者較其他科室患者更易發生靜脈栓塞；(2)各類應激反應及診療操作中有創深靜脈置管導致血管壁損傷，破壞血管內皮細胞、暴露內皮下膠原組織，容易促進血栓的形成；(3)一系列炎癥反應導致內源性凝血系統被激活。因此重癥肺炎患者、尤其高齡重癥肺炎患者極易繼發DVT。ACCP的第9版《臨床實踐指南》[6]中明確建議，所有重癥肺炎患者均需行DVT風險評估，對于高?；颊邞皶r采用相應臨床措施防治DVT。

圖3 2組患者的總體預后趨勢的差異

目前低分子肝素作為預防DVT的主要療法，因其出血事件頻發，一直困擾臨床醫師的用藥選擇，重癥肺炎患者因為普遍高齡、一般情況差、基礎疾病多，進一步導致用藥劑量的調節困難[11]。在此背景之下，臨床上急需更安全的防治血栓療法作為改善重癥肺炎預后的補充策略。本研究發現呼吸內科重癥肺炎患者在經過間歇充氣加壓干預一周后，股靜脈血流峰速度和平均速度明顯提高，D-二聚體顯著降低，且隨訪期內DVT發生率明顯降低。由此可見，間歇性加壓充氣對于預防重癥肺炎患者繼發DVT具有顯著的臨床價值。

經查閱相關文獻資料，本研究試探討間歇性加壓充氣預防繼發DVT的作用機制，其原因可能包括以下兩方面：(1)機械效應：下肢受到外加均一壓力時，能夠迅速改變下肢血流動力學狀態；在深靜脈管腔收縮前，血流緩慢，當外界施加壓力時，迅速產生壓力梯度變化，繼而靜脈管腔塌陷推動血液流動，從而能有效促進靜脈排空、防止血液淤滯加重血栓形成[12]。(2)生化效應：間歇性加壓充氣在下肢產生的壓力也可以傳導到下肢肌群，增加細胞外間隙、組織間隙間壓力，有效改善DVT患者的下肢腫脹。間歇性加壓充氣在減少組織間液體容量和靜脈淤滯，協助清除代謝產物[13]。當間歇性加壓充氣促進靜脈壓變化的同時，導致靜脈內皮細胞產生壓縮應變和剪切應變，促進抗血凝、纖溶和血管舒張效應，增加纖維蛋白溶解活性，促使血管內皮細胞釋放一氧化氮等發揮抗凝、舒張血管的作用[14-15]，從而改善局部缺血、擴張擠壓部位及遠端肌肉的血管擴張并改善微循環。

綜上可見，間歇性加壓充氣能夠有效預防重癥肺炎患者下肢DVT形成，且無抗凝藥物所帶來的不良反應、操作簡便、經濟舒適，對患者、家屬、呼吸內科醫務人員均為良好的干預策略。然而，本研究存在樣本量較小，疾病病程及干預措施未行亞組分析的局限性，未來可根據當前缺陷進一步完善研究，以期進一步改善重癥肺炎患者的臨床預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突