黃甲綜合征二例報道并文獻復習

季婷 成小亮 楊苗 楊小東

四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科 華西醫院罕見病中心，成都610041

黃甲綜合征(yellow nail syndrome，YNS)是一種罕見病，1927年被Heller首次報道，1964年Samman與White報道13例YNS患者并描述了黃甲與淋巴水腫表現，在1966年Emerson將呼吸系統疾病(主要為胸腔積液)加入其中，提出了現在典型的黃甲、呼吸系統表現與淋巴水腫三聯征[1-2]。目前國內外共報道YNS不到400例，發病率極低，我國目前報道病例17例，現就四川大學華西醫院收住2例YNS患者診療經過進行報告，以提高臨床醫師對YNS的認識，防止漏診和誤診。

1 病例資料

例1，女，34歲，因咳嗽、咳痰，指、趾甲變黃、雙下肢水腫1年于2018年3月29日就診于四川大學華西醫院。患者1年前出現咳嗽、咳白色泡沫痰，雙手指、腳趾甲變黃、增厚、無光澤，雙下肢水腫，就診于當地醫院給予止咳化痰等對癥處理后咳嗽咳痰較前好轉，其他癥狀未見明顯緩解。入院前3個月患者再次出現咳嗽，咳黃色黏痰，于當地醫院行胸部CT提示支氣管擴張合并感染，痰培養示金黃色葡萄球菌，給予抗感染、祛痰、利尿等對癥處理后上述癥狀略有緩解。既往鼻竇炎病史10年。

查體：體溫36.5℃，脈搏96次/min，呼吸22次/min，血 壓131/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，意識清楚，慢性病容，雙手指指甲為黃色，指甲增厚，無光澤(圖1)，雙腳趾趾甲表面無光澤，為黃綠色，雙側腹股溝淋巴結可觸及腫大，雙下肺可聞及濕啰音，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：血常規、生化、凝血、尿常規、便常規、真菌G試驗、GM試驗、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti neutrophil cytaplasmic antibodies，ANCA)未見明顯異常，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)1∶100顆粒型，胸部CT提示：右肺下葉內、后基底段支氣管輕度擴張，局部可見痰栓，右肺下葉內、后基底段散在實變影、小結節影，右側胸膜局部增厚、粘連(圖2)。行右側腹股溝淋巴結穿刺報告示：淋巴組織增生，免疫組織化學示：淋巴細胞CD20(+，部分)，CD3(+，部分)，CD5(+，部分)，CD30(+，個別)，免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)(-)，CD21示濾泡PDC網存在，Ki-67(+，3%～5%)，原位雜交EBER1/2(-)，病理診斷考慮為反應性增生。行指甲活檢病理提示：甲母質表面角化過度，角質層顯著增厚。

圖1 病例1指甲病變 A：患者左手，大拇指為活檢傷口包扎；B：患者右手

綜合患者有咳嗽、咳痰、黃甲、雙下肢淋巴水腫等表現及輔助檢查，診斷為“黃甲綜合征”，給予哌拉西林他唑巴坦抗細菌，氟康唑抗真菌，呋塞米利尿、氨溴索化痰、補充維生素E等對癥處理，患者一般情況明顯好轉后出院，隨訪1年，現病情穩定。

例2，男，70歲，因雙下肢水腫20年，咳嗽、胸悶、乏力2年于2014年4月30日就診于四川大學華西醫院。患者20年前出現雙下肢水腫，膝蓋以下水腫明顯，無明顯疼痛、麻木癥狀，未行正規治療。2年前患者出現咳嗽、咳痰，胸悶、呼吸困難伴全身乏力，當地醫院血生化示白蛋白22.5 g/L，胸部CT提示右側大量胸腔積液，右肺組織部分不張，右肺下葉支氣管擴張伴雙肺感染，行胸腔穿刺術后胸水化驗提示為滲出液，痰培養示銅綠假單胞菌；T-SPOT(+)，考慮結核性胸膜炎，給與抗感染，異煙肼+利福噴汀+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HL2ZE)抗結核等治療3個月，患者上述癥狀未見明顯好轉。既往肺結核病史50余年。

圖2 病例1患者入院胸部CT A：肺窗顯示右肺下葉內、后基底段支氣管擴張并有痰栓；B：縱隔窗顯示右肺下葉內、后基底段支氣管擴張并有痰栓；C：肺窗顯示右肺下葉內、后基底段散在實變、小結節影；D：縱隔窗顯示右肺下葉內、后基底段散在實變、小結節影

查體：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓：134/71 mm Hg，意識清楚，慢性病容，雙肺呼吸音減弱，右下肺叩診濁音，右下肺呼吸音消失，未聞及干濕性啰音，雙下肢輕度水腫，余查體未見明顯異常。

輔助檢查：血常規、血沉、凝血、輸血前全套等未見明顯異常，白蛋白25 g/L，復查胸部CT提示雙側胸腔積液，右側為多，右肺下葉部分受壓不張，心包少量積液(圖3)。心電圖示：竇性心律，室性期前收縮。行胸腔鏡活檢病理示：右側胸腔壁層胸膜，纖維組織增生伴大量淋巴細胞，漿細胞浸潤。

結合患者臨床表現及輔助檢查，考慮到患者已行抗結核治療3個月癥狀未見明顯緩解，且患者肝功能出現異常，遂調整抗結核方案為：丙硫異煙肼+帕司煙肼+氧氟沙星+卡那霉素(1321ThDOK)二線抗結核治療半個月，患者上述癥狀未見明顯緩解。經全科討論后考慮患者耐藥結核可能性小，遂停用二線抗結核藥物，繼續HL2ZE抗結核，多次行胸腔穿刺提示滲出液。遂行全身淋巴管核素顯像示：雙下肢引流阻塞。綜合患者上述癥狀及診斷治療過程，考慮診斷為“黃甲綜合征”，停用抗結核藥物。給予以抗感染、利尿、補充白蛋白等對癥治療后患者病情好轉出院。出院后患者在當地醫院行胸腔穿刺引流胸腔積液2次。由于患者家庭經濟情況后期未在門診隨訪。

2 文獻復習

以“黃甲綜合征”為檢索詞在萬方、CNKI、維普數據庫檢索中文文獻，以“yellow nail syndrome”為檢索詞，在Pub Med檢索外文文獻。共檢索到華人患者19例，排除2例重復報道，共17例，其中男12例，女5例，年齡15～89歲，中位年齡64歲，平均年齡51歲(表1)。12例(71%)患者有典型的YNS三聯征表現。15例(88%)患者有不同程度的指甲變黃、增厚等表現。14例(82%)患者有呼吸系統表現，多表現為咳嗽、咳痰，胸悶等，其中10例(59%)患者有胸腔積液，1例為乳糜胸，3例(18%)伴有支氣管擴張。14例(82%)患者有淋巴水腫，其中1例為陰囊水腫，8例為雙下肢水腫。4例(24%)有心包積液。4例(24%)患者既往有鼻竇炎病史(表2)。其中有1例為家系報道，患者4代18人中有7例與先證者癥狀相似。有6例患者被誤診為“結核”，經抗結核治療后效果不佳最終診斷為YNS。17例患者中有合并有類風濕關節炎1例，甲狀腺功能減退癥1例，白癜風1例，高血壓3例，糖尿病1例。

3 討論

到目前為止YNS的發病機制尚不明確，Samman和Wllite提出YNS的發病機制可能與淋巴管發育障礙或其他原因引起阻塞有關，導致體液循環障礙，甲板增厚和淋巴淤積，從而使指甲變黃，淋巴淤積在皮下結締組織形成水腫和胸水[1]。Bull等[19]在1996年通過對17例YNS患者進行淋巴管造影后提出YNS患者淋巴功能不全不是淋巴管解剖結構上的異常，而是功能性異常。D′Alessandro等[20]認為淋巴管異常不能解釋YNS的所有癥狀，提出合并低蛋白血癥的YNS患者40%的白蛋白通過胃腸道排出，推斷蛋白丟失性腸病和毛細血管滲透增加與淋巴水腫有關。也有學者認為微血管病導致蛋白異常滲出是導致YNS的主要原因[21]。現國內外少量文獻為YNS家系報道，本文文獻復習中也有1例患者有家族史，4代18人中有7例與先證者癥狀相似，考慮YNS的發病機制可能與遺傳有關。

圖3 病例2患者入院CT A：肺窗顯示雙側胸腔積液，右側為多，左肺上葉散在小結節；B：縱隔窗顯示雙側胸腔積液，右側為多；C：肺窗顯示雙側胸腔積液，右側為多，部分肺不張；D：縱隔窗顯示雙側胸腔積液，右側為多，部分肺不張

表1 國內文獻報道黃甲綜合征患者臨床資料

表2 17例YNS患者臨床特點統計

3.1 臨床表現

3.1.1 指甲異常 “黃甲”是YNS的特異性表現，還包括指甲呈黃綠、黃灰或暗黃色，生長緩慢，甲層變厚，甲板過度彎曲，表面光滑，出現橫嵴、橫溝，嚴重情況下甚至出現甲剝離現象[22]。黃甲通常為首發癥狀，不與呼吸系統和淋巴水腫同時出現，也有患者在病程中未出現過指甲異常，如本組介紹的例2患者在20多年病程中未出現指甲異常。

3.1.2 呼吸系統 呼吸系統受累是多數患者就診的首要原因，最初表現為慢性咳嗽、咳痰、氣短，隨著病情的發展后期出現胸腔積液且進行性增加，部分患者伴有支氣管擴張。2014年Valdés等[23]的研究中回顧分析了150例YNS患者，其中95例(68.3%)為雙側胸腔積液，右側胸腔積液20例(13.3%)，左側17例(11.3%)，其中多數為滲出液；從外觀看，75%為透亮漿液性胸腔積液，22%為乳糜性胸腔積液，3.5%為膿性胸腔積液[23-24]。本研究報道的病例2以雙側難治性胸腔積液多次入院治療，且胸腔積液進行性增加，與文獻報道相符。支氣管擴張也是YNS肺部受累常見表現，出現反復呼吸道感染，病原學檢查多提示為銅綠假單胞菌；影像學提示YNS的支氣管擴張多見于雙下肺，痰栓多見，以囊狀支氣管擴張的極為罕見[25]。還有部分患者出現慢性支氣管炎、胸膜粘連、肺炎等，也是呼吸系統受累表現。

3.1.3 淋巴水腫 本文文獻復習中不同程度的淋巴水腫占82%，有研究中表明有29%～80%的YNS患者有淋巴水腫，其中約1/3以此為首發癥狀[19]。淋巴水腫以雙下肢非凹陷性水腫為主，也可出現在上肢、面部、陰囊等部位，罕有球結膜水腫的報道，較為嚴重的全身淋巴水腫少見[26]。本研究中2例患者都出現了雙下肢水腫，且例2以雙下肢水腫為首發癥狀。行淋巴管顯像多提示淋巴回流障礙或回流阻塞。

3.1.4 其他表現 YNS患者中部分合并有鼻竇炎，在1994年Varney等[27]研究的17例YNS患者中有14例合并鼻竇炎，發病率高達82%，提出將鼻竇炎補充為YNS的一部分。本研究報道的例1有鼻竇炎病史10年，且出現早于淋巴水腫與黃甲，文獻復習中約25%的患者合并有鼻竇炎。YNS患者還合并其他漿膜腔積液，如心包積液，存在胸腔積液的部分患者合并心包積液，也有文獻報道YNS患者無胸腔積液而出現心包積液[28-29]。文獻復習中即有1例無呼吸系統癥狀而出現心包積液，但相關報道例數較少。YNS還與許多疾病相關，如自身免疫性疾病(類風濕性關節炎、白癜風、雷諾病)，惡性腫瘤(子宮內膜癌、支氣管肺癌、乳腺癌等)，內分泌疾病(糖尿病、甲狀腺功能異常)，睡眠呼吸暫停綜合征等[27，30-31]。

3.2 診斷與鑒別診斷 YNS的診斷主要依據臨床表現與輔助檢查。Emerson[2]提出黃甲、呼吸系統疾病、淋巴水腫三聯征后認為出現三聯征即可診斷YNS。在相關文獻中報道，黃甲的發生率為85%～100%，呼吸系統疾病發生率39%～100%，淋巴水腫為29%～82%，同時具備三聯征的為27%～76%[30，32]。1972年Hiller等[33]的研究中認為“黃甲”是必備條件。現在學者認為出現三聯征中的2個癥狀即可作出診斷。

YNS的指甲異常需與相關藥物引起的黃甲相鑒別，如D-青霉胺、硫普羅寧、布西拉明等；還需與各種真菌感染所致的甲癬、原發性指甲疾病進行鑒別；部分老年人指甲也出現褐黃色，但上述患者多無淋巴水腫與肺部受累表現[34]。合并支氣管擴張需與原發性支氣管擴張及其他引起支氣管擴張疾病相鑒別；淋巴水腫需與早發性淋巴水腫及繼發于腫瘤、感染等阻塞性淋巴水腫相鑒別。

3.3 治療及預后 由于YNS發病機制及病因不明，現治療尚無公認方案，以對癥治療為主[35]。關于指甲異常方面，現有效的治療方法為口服維生素E 400 U，2次/d，或局部使用維生素E、鋅劑抹敷，可恢復指甲生長速度和顏色；也有報道使用抗真菌藥物來治療“黃甲”，但缺乏臨床研究證實其有效性[36-37]；部分患者的指甲異常會自發性緩解或隨著整體情況的改善而改善。胸腔積液可多次胸腔穿刺排液，對于難治性復發性胸腔積液患者可行胸導管結扎、胸膜剝脫術、胸膜粘連等外科手術[38]；對于乳糜性胸腔積液給予低脂飲食、中鏈甘油三酯等治療；現有報道奧曲肽在治療YNS復發性胸腔積液、淋巴水腫中有效，奧曲肽能抑制小腸吸收脂質、從而降低胸導管淋巴液中甘油三酯的濃度，并能刺激淋巴管的蠕動，促進淋巴回流，但其具體機制目前尚不明確[39-40]。關于淋巴水腫治療可建議患者抬高下肢，束彈力繃帶等方法；利尿在臨床上被用來減輕水腫癥狀，但無遠期意義。合并支氣管擴張發生反復呼吸道感染患者加強體位引流排痰，接種相關疫苗防止感染；嚴重患者可選用能夠覆蓋銅綠假單胞菌的敏感抗生素，根據病原學檢查應用相關抗生素。鼻竇炎患者應積極控制鼻竇炎。

YNS雖然發病率很低，但其臨床表現如累及呼吸系統癥狀在臨床工作中常見，由于對該病認識不夠全面，可能導致漏診與誤診。希望臨床工作者能夠增加對其認識及診斷意識，遇到不明原因指甲異常、胸腔積液、支氣管擴張、淋巴水腫的患者將YNS列入鑒別診斷。YNS在發病機制、病因及治療方面仍不明確，希望開展多中心大樣本研究，在臨床及基因水平探討其發病機制與臨床特點，為制訂黃甲綜合征診斷及治療指南積累臨床數據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突