乙型肝炎病毒與胰腺癌發病風險及臨床病理特征的關聯性分析

田國江，溫正德，朱椰凡

（1.紹興市人民醫院 普外科-肛腸外科，浙江 紹興 312000；2.溫州醫科大學附屬第一醫院 肝膽胰外科，浙江 溫州 325000）

胰腺癌是一種致命的消化道惡性腫瘤，其發病率約占全身惡性腫瘤的1%～2%，大多數患者就診時已到晚期，失去了手術根治的機會。研究表明，胰腺癌患者確診時超過50%已出現了遠處轉移，5年生存率僅為8%左右[1]。目前，胰腺癌的發病危險因素主要為高齡、吸煙、過量飲酒、糖尿病、肥胖、慢性胰腺炎、腫瘤家族史、飲食因素、種族因素和特殊職業暴露史（氯化物、甲醛、殺蟲劑、某些金屬、石棉、N-亞硝基甲烷、β-萘酚胺等）的人群等，甚至包括獲得性免疫缺陷綜合征（HIV）、幽門螺桿菌（HP）、乙型肝炎病毒（HBV）感染[2]。故對胰腺癌的高危人群進行篩選并定期檢查，能對疾病的早期診斷、早期治療有所幫助。

目前關于HBV感染是否會增加胰腺癌發病風險存在爭議。早在2008年Hassan等學者[3]首次報道了在低HBV流行率（＜2%）的美國，過去感染過HBV者會增加胰腺癌的發病風險（校正后OR2.5，95%CI1.5～4.2）。但是之后的研究結果并不一致，存在沖突。我國作為HBV流行地區，明確HBV與胰腺癌的關系變得更加重要。為了更全面、深入地了解它們之間的關系，筆者設計了一個年齡、性別相匹配的回顧性病例對照試驗來研究HBV感染與胰腺癌發病風險的關系。關于HBV感染與胰腺癌的臨床病理特征及結果之間的關系研究較少，故本研究同時評估HBV感染與胰腺癌臨床病理特征及結局的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

病例組選擇2007年1月至2015年8月在溫州醫科大學附屬第一醫院收治的胰腺癌患者共317例（病例組），平均年齡（63.18±12.11）歲；對照組為同期健康查體者共324例，平均年齡（62.57±12.43）歲。兩組年齡、性別、地域方面的差異無統計學意義（P＞0.05），表明病例組與對照組基本情況是相匹配的。所有病例組患者病理均明確證實為胰腺腺癌，排除轉移性胰腺腫瘤、胰腺囊性腫瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺實性假乳頭狀腫瘤、導管內乳頭狀粘液性腫瘤、胰島細胞腫瘤、胰母細胞瘤、胰腺結核、胰腺假性囊腫等其他胰腺占位性病變。同時兩組研究對象排除既往惡性腫瘤史、自身免疫性疾病及血液系統疾病。

1.2 觀察指標

對胰腺癌潛在的相關危險因素（年齡、性別、糖尿病、吸煙史、飲酒史、胰腺炎病史、乙型病毒肝炎五項）、影像學資料、血液檢查結果、胰腺癌相關特征（腫瘤大小、血清學腫瘤標志物CA19-9、腫瘤位置、分化、分期）收集并記錄。

吸煙史：一生中連續或累積吸煙≥6個月者定義為吸煙者。

飲酒史：每日飲酒至少20 mL且持續時間超過1年者。

乙型肝炎病毒：根據乙型病毒肝炎五項結果，可將HBV感染狀態分為以下幾類：（1）從未感染過HBV者（HBsAg-/anti-HBc-）；（2）慢性感染或不活躍的HBsAg攜帶者（HBsAg+）；（3）過去感染過HBV者（HBsAg-/anti-HBc+）包括過去感染過HBV而獲得自然免疫者（anti-HBs+/HBc+）和過去暴露過HBV但可能仍存在持續的HBV感染者（anti-HBs-/HBc+）[4]。

腫瘤分期：根據美國癌癥協會（AJCC）第8版的TNM分期為標準，將胰腺癌分為I、II、III、IV期。

1.3 統計學分析

所有數據均采用SPSS 17.0進行分析，為雙側概率檢驗，當P＜0.05時表示差異有統計學意義。獨立樣本t檢驗用于計量資料的比較，卡方檢驗或Kruskal-WallisH檢驗用于無序或有序分類變量的比較。單因素非條件Logistic分析后對潛在危險因素采用多因素非條件Logistic分析，并計算相關變量的比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）。

2 結果

2.1 HBV與胰腺癌發病風險的關系

單因素Logistic回歸分析顯示：吸煙史，飲酒史，糖尿病史，HBsAg+，HBsAg-/anti-HBc+，Anti-HBs+/HBc+，Anti-HBs-/HBc+可增加胰腺癌的發病風險，見表1。

多因素Logistic回歸分析顯示：將單因素分析中有統計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示吸煙病，糖尿病史，HBsAg+，HBsAg-/anti-HBc+，Anti-HBs+/HBc+，Anti-HBs-/HBc+是胰腺癌發病的獨立危險因素，見表1。

2.2 HBV與胰腺癌臨床病理特征的關系

胰腺癌CA19-9水平、腫瘤位置、大小、分化程度、分期與乙型病毒肝炎感染不同狀態進行聯表分析，結果顯示乙型病毒肝炎感染不同狀態與上述因素均無明顯相關性（均P＞0.05）。見表2。

3 討論

本研究顯示，胰腺癌的發病與慢性或不活躍的乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者（HBsAg+）、過去感染過HBV（HBsAg-/anti-HBc+）、過去感染過HBV而獲得自然免疫（anti-HBs+/HBc+）和過去暴露過HBV但可能仍存在持續的HBV感染（anti-HBs-/HBc+）均相關。而在探討胰腺癌的病情相關程度與HBV感染的研究中，未發現任何聯系。

表1 胰腺癌發病風險的相關因素分析（例）

表2 HBV與胰腺癌臨床病理特征的關系（例）

目前關于胰腺癌的發病危險因素與HBV感染的研究結果并不一致。最早在2008年Hasson等學者[3]報道了過去感染過HBV者（HBsAg-/anti-HBc+）會增加胰腺癌的發病風險，相繼一些學者[4-7]也得出了相應的結論。但韓國的一個隨訪了12年的大型前瞻性試驗[8]，指出胰腺癌與HBV感染無任何關系（AOR1.13，95%CI0．84～1.52），同時其他研究[9-13]也發現胰腺癌可能與HBV感染無關。而本研究在年齡、性別相匹配（P＞0.05）的情況下提示胰腺癌的發生可能與HBV感染相關。目前關于HBV感染作為胰腺癌的一個發病危險因素的原因仍然是不明確的，可能原因如下：（1）在急性或慢性乙型病毒肝炎患者的胰腺組織和胰液中可發現HBsAg和HBV DNA，并發現HBV可以在胰腺組織中進行復制，且可引起慢性胰腺炎[14-16]。（2）HBV已明確是肝癌的致癌因子，而肝胰導管細胞和膽管細胞具有共同的祖細胞。HBV可能通過相同的機制在同一類細胞中產生致癌作用。（3）近期有研究發現HBx蛋白通過PI3K/AKT信號通路促進胰腺癌的發展[17]。本研究中不僅發現HBsAg+與胰腺癌的發生相關，而且也發現與HBsAg-/anti-HBc+相關。在乙型病毒肝炎隱性感染的肝癌患者的腫瘤細胞中，能發現HBx蛋白的表達和細胞基因的順勢激活[18]，相同機制可能發生在胰腺癌中。除此之外，在接受化療之后，隱性感染者中HBV可出現再激活現象[19]。

關于HBV與胰腺癌的臨床病理關系，Dumitrascu等[20-21]發現HBsAg陽性和HBsAg陰性的胰腺癌患者在CA19-9水平、腫瘤位置、大小、分化程度和分期上差異無統計學意義（P＞0.05）。同時Wei等[21]發現伴有HBV感染的胰腺癌患者會增加同時性肝轉移，并且在預后上更差，而Chen等[22]的研究結果剛好相反。本研究對乙型病毒肝炎感染狀態的分類更加細致和合理，發現與HBsAg-/anti-HBc-相比，HBsAg+、Anti-HBs+/HBc+和Anti-HBs-/HBc+的胰腺癌患者在上述臨床病理特征和結果上也無明顯的統計學差異。盡管腫瘤分化程度在各組間趨向于存在差異，但未達到統計學意義（P=0.06）。

另外，本研究也存在部分不足。首先，數據均為回顧性的收集，必然會造成部分數據的缺失和不完整。其次，盡管胰腺癌患者均經過手術后病理學診斷明確，排除了疑似患者，但是部分患者為姑息性手術治療，其腫瘤大小、位置等數據只能依據影像學資料進行判斷，這勢必會影響統計學的結果。同時由于均為手術患者，部分晚期或不愿意接受手術的胰腺癌患者的缺失，這也必然造成選擇性偏倚。目前認為分析HBV DNA水平比乙型病毒肝炎血清學標志能更明確的闡明HBV感染的各種狀態，而本研究只有15%的患者檢測了HBV DNA水平。這也限制了我們對HBV DNA與胰腺癌關系的進一步研究。

綜上，本研究表明，胰腺癌的發生可能與HBV感染相關，但其病情的發展可能與HBV無相關性。但目前臨床研究爭議性較大，希望有更多大樣本、不同流行地區的數據及實驗性研究來證明其關系。