TPF方案4周期誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療N3期鼻咽癌的療效與毒性分析：Ⅱ期臨床試驗(yàn)

張瑩瑩，林慶良，唐天蘭，徐本華

在我國(guó)，鼻咽癌好發(fā)于南方五省，臨床確診時(shí)多數(shù)已處于中晚期。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，鼻咽癌的5年局部控制率已達(dá)90%以上，但仍有40%的患者因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因[1-3]。N3期鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)57%，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival, DMFS)僅56%[4]。越來越多的研究認(rèn)為，N分期是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)因素，是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素，建議對(duì)N3期鼻咽癌患者采用更高強(qiáng)度的化療[4-6]。筆者前期進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，N3期鼻咽癌患者在接受同期放化療的基礎(chǔ)上，加4周期TP誘導(dǎo)化療，近期療效較好，3年生存率達(dá)90.9%，且患者的耐受性良好[7]。在此臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本課題組采用TPF三藥聯(lián)合的4周期誘導(dǎo)化療模式治療N3期鼻咽癌患者，通過提高化療強(qiáng)度來減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。現(xiàn)將該治療方案的近期有效率及急性毒副反應(yīng)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2013年6月-2017年7月住院并接受治療的N3期鼻咽癌患者19例，男性14例，女性5例，年齡中位數(shù)42歲(25～62歲)。WHO病理分型2級(jí)9例，3級(jí)10例；T1期4例，T2期2例，T3期3例，T4期10例；治療前EB病毒DNA(EBV-DNA)拷貝數(shù)≥5 000拷貝/mL 4例，<5 000拷貝/mL 15例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理確診；(2)參照T1-4N3M0IVB期美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第七版分期；(3)年齡為18～70歲；(4)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(tài)(performance status, PS)評(píng)分為0～2分；(5)無血液系統(tǒng)疾病，入組前白細(xì)胞>4×109L-1，血小板>100×109L-1，血紅蛋白>80 g/L；肝功能(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的2.5倍)；雙側(cè)腎功能均正常：肌酐清除率>60 mL/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)首診即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)嚴(yán)重心、肝、腎功能損害；(3)有其他惡性腫瘤病史；(4)懷孕或哺乳期婦女；(5)精神異常者；(6)PS評(píng)分≥3分。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2治療方法

1.2.1化療 誘導(dǎo)化療4周期。誘導(dǎo)化療方案如下：紫杉醇135 mg/m2，第1天；順鉑20 mg/m2，第1～3天；氟尿嘧啶600 mg/m2，第1～5天，每3周為1個(gè)周期。紫杉醇治療前預(yù)處理方法：化療前一天，口服地塞米松20 mg，每天兩次，紫杉醇治療前0.5 h予地塞米松5 mg靜脈推注、非那根25 mg肌內(nèi)注射、西咪替丁500 mg靜脈滴注。紫杉醇治療前及治療期間均予心電監(jiān)護(hù)。同步化療采用順鉑80 mg/m2，3周1次。藥物劑量調(diào)整：化療后對(duì)患者進(jìn)行抽血監(jiān)測(cè)及病情隨訪，如出現(xiàn)4度骨髓抑制或發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏、3度肝功能異常、3度腎功能異常及3度神經(jīng)毒性，則化療劑量予減量25%。

1.2.2放療 患者首次誘導(dǎo)化療前及4周期化療后分別行增強(qiáng)CT模擬定位，根據(jù)國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)(ICRU)62號(hào)報(bào)告的定義進(jìn)行靶體積勾畫：原發(fā)灶大體腫瘤體積(gross tumor volume of the nasopharynx, GTVnx)及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大體腫瘤體積(gross tumor volume of the lymph nodes, GTVnd)根據(jù)化療后CT定位及MR影像進(jìn)行勾畫；臨床靶體積1(clinical tumor volume, CTV1)即GTVnx外擴(kuò)0.5 cm，包括鼻咽的全部黏膜及黏膜下0.5 cm；臨床靶體積2(clinical tumor volume, CTV2)即CTV1外擴(kuò)0.5 cm，包括鼻咽腔、鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、1/3頸椎或斜坡以及第Ⅱ～Ⅴ組淋巴結(jié)引流區(qū)。劑量：GTVnx68 Gy，GTVnd66 Gy，CTV160 Gy，CTV254 Gy。采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，30次。所有計(jì)劃均經(jīng)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system, TPS)計(jì)算劑量，處方劑量評(píng)估為95%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量。根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, RTOG)0225進(jìn)行危及器官勾畫及劑量限制，根據(jù)劑量體積直方圖(dose volume histogram, DVH)結(jié)合每層定位CT圖像的劑量線對(duì)靶區(qū)和危及器官進(jìn)行劑量評(píng)價(jià)[8]。

1.3療效及毒性 療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤治療后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST 1.1)[9]：完全緩解(complete response, CR)，指所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial response, PR)，指病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(stable disease, SD)，病灶長(zhǎng)徑總和縮小，但未達(dá)PR，或增加但未達(dá)進(jìn)展(progressive disease, PD)；PD指病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。分別對(duì)鼻咽原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，CR+PR評(píng)價(jià)為有效，最終療效確定時(shí)間為放療結(jié)束3月。化療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)采用美國(guó)毒副反應(yīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common terminology criteria for adverse events, NCI-CTCAE3.0)[10]。放療期間反應(yīng)采用RTOG的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.4臨床隨訪 所有患者放化療期間每周行體檢及血液學(xué)檢查。分別在2周期化療后3～4周(第3周期化療前)、4周期化療后3～4周(放療前)、放療結(jié)束1月及3月行電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部MR、胸部CT、腹部B超檢查了解腫瘤情況。放療結(jié)束后2年內(nèi)每3月、第3～5年每半年、5年以后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：體格檢查、血液學(xué)檢查(包括EBV-DNA)、電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部MR(平掃+增強(qiáng))、胸部CT、腹部B超。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算。觀察指標(biāo)定義如下：總生存率(overall survival, OS)，從治療開始時(shí)間到因任何原因引起死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間；無進(jìn)展生存率(progression-free-survival, PFS)，從治療開始時(shí)間到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間；無轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival, DMFS)，從治療開始時(shí)間到發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間；無復(fù)發(fā)生存率(locoregional relapse-free survival, LRFS)，從治療開始時(shí)間到首次鼻咽或頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 19例患者均按期完成4周期誘導(dǎo)化療；14例患者(73.7%)完成了同步化療。4周期化療后鼻咽部病灶有效率100%(CR 15.8%，PR 84.2%)，頸部淋巴結(jié)有效率100%(CR 21.1%，PR 78.9%)。治療結(jié)束后3月，鼻咽部CR 16例(84.2%)，PR 3例(15.8%)，鼻咽部有效率為100%，頸部CR 19例(100%)(表1)。

表1誘導(dǎo)化療及同步放化療期間的療效評(píng)價(jià)

Tab 1Response to induction chemotherapy and chemoradiotherapy

療 效誘導(dǎo)化療鼻咽頸部同步放化療鼻咽頸部CR3(15.8)4(21.1)16(84.2)19(100)PR16(84.2)15(78.9)3(15.8)0SD0000PD0000

表中數(shù)據(jù)為n(%). CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展.

2.2毒副反應(yīng)

2.2.1化療的毒副反應(yīng) 化療期間主要血液學(xué)毒性是1～2度的粒細(xì)胞減少和貧血，無粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。2例患者均在第4周期化療后出現(xiàn)3度粒細(xì)胞減少，治療后血象恢復(fù)。非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為1～2度的惡心、嘔吐、乏力及肝功能損害。1例患者在1周期化療后出現(xiàn)3度肝功能損害，后證實(shí)患者乙肝病毒DNA陽(yáng)性，后經(jīng)保肝及抗乙肝病毒治療后恢復(fù)正常(表2)。

表2 誘導(dǎo)化療期間的急性毒性

表中數(shù)據(jù)為n(%).

2.2.2放化療期間的毒副反應(yīng) 1例出現(xiàn)3度粒細(xì)胞減少，治療后血象恢復(fù)。1例出現(xiàn)3度貧血，予補(bǔ)鐵等治療后恢復(fù)正常。2例出現(xiàn)3度胃腸道反應(yīng)，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。1例同時(shí)出現(xiàn)3度放射線皮炎和黏膜炎，暫停放療，并局部對(duì)癥處理(表3)。

表3 同期放化療期間的急性毒性

表中數(shù)據(jù)為n(%).

2.3隨訪和生存率 末次隨訪時(shí)間為2018年4月1日，共隨訪30月(7～57月)。治療后22月，因肝轉(zhuǎn)移而死亡1例；治療后14月，因脊髓轉(zhuǎn)移而死亡1例；治療后32月，出現(xiàn)胸椎轉(zhuǎn)移1例，經(jīng)放療加化療及靶向治療，目前仍存活；治療后17月，出現(xiàn)肝、骨轉(zhuǎn)移1例，目前仍存活；治療后39月，因復(fù)發(fā)而死亡1例；治療后鼻咽仍殘留1例，目前仍化療中。2年P(guān)FS，DMFS，LRFS和OS分別為84.2%，84.2%，100%及89.5%；3年P(guān)FS，DMFS，LRFS及OS分別為78.9%，78.9%，100%及89.5%。

3 討 論

鼻咽癌是一種對(duì)化療敏感的腫瘤，局部晚期的患者在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療可明顯改善預(yù)后，但目前放化療結(jié)合的最佳方式仍未明確。數(shù)個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析均證實(shí)，同期放化療可使鼻咽癌患者的OS提高8%～30%[12-13]，輔助化療則因耐受性差而越來越受到質(zhì)疑[14]。誘導(dǎo)化療以其良好的依從性及耐受性、較高的化療后緩解率、明顯降低腫瘤負(fù)荷及消滅微轉(zhuǎn)移病灶等優(yōu)勢(shì)越來越被重視[15]。2016年，馬駿的一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，誘導(dǎo)化療加同期放化療降低了治療失敗率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，改善了OS[16]。因此，在同期放化療基礎(chǔ)上的誘導(dǎo)化療成為目前局部晚期鼻咽癌研究的熱點(diǎn)。

N分期是影響鼻咽癌預(yù)后的重要因素。N3期鼻咽癌患者更易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差，可能與N3期患者治療初就存在微轉(zhuǎn)移有關(guān)[12]。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)對(duì)腫瘤負(fù)荷較大的T4、N2-3期鼻咽癌患者采用高強(qiáng)度化療，以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。許婷婷等報(bào)道，采用誘導(dǎo)加同期放化療的N3期患者5年無轉(zhuǎn)移生存率為72%，認(rèn)為同期放化療基礎(chǔ)上的誘導(dǎo)化療或輔助化療比單純同期放化療更具優(yōu)勢(shì)[6]。然而，誘導(dǎo)化療的最佳療程數(shù)尚未確定。林煥新等采用2周期TPF方案誘導(dǎo)化療加順鉑同期放化療治療40例鼻咽癌，其有效率較Bae等報(bào)道的3周期化療偏低(81.6%vs97%)[17-18]，二者有效率的差異，原因可能是后者的研究中增加了誘導(dǎo)化療強(qiáng)度跟周期數(shù)，使有效率提高。Paccagnella等發(fā)現(xiàn)，N3期鼻咽癌患者行4個(gè)療程誘導(dǎo)化療，隨著療程數(shù)的增加，患者的CR率升高[19]。因此，對(duì)于易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的N3期鼻咽癌患者，目前采用的2～3周期誘導(dǎo)化療方案似乎達(dá)不到殺滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶需要的化療強(qiáng)度，足量、多周期的誘導(dǎo)化療加同期放化療或許是一個(gè)較好的選擇。基于以上觀點(diǎn)，筆者設(shè)計(jì)了4周期TP方案誘導(dǎo)化療加同期放化療治療N3期鼻咽癌的前瞻性研究。該研究入組了22例患者，4周期誘導(dǎo)化療后，鼻咽部病灶有效率為100%(CR 22.7%，PR 77.3%)，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為95.5%(CR 27.3%，PR 68.2%)，3年P(guān)FS，DMFS，LRFS及OS高達(dá)81.8%，90.9%，100%及90.9%，且患者耐受性較好，3～4度不良反應(yīng)發(fā)生率也僅為4.5%～13.5%。目前研究顯示，TPF方案在鼻咽癌等頭頸部腫瘤的化療中顯示了較好的療效。因此，如果在TP兩藥的基礎(chǔ)上加入氟尿嘧啶進(jìn)一步增加化療強(qiáng)度，能不能在不增加患者毒副反應(yīng)的情況下進(jìn)一步提高療效，進(jìn)而帶來生存的獲益呢?基于以上假設(shè)，本課題組提出了TPF三藥聯(lián)合的4周期誘導(dǎo)化療方案。

本研究結(jié)果顯示出較高的近期有效率，4周期化療后鼻咽部病灶有效率為100%(CR 15.8%，PR 84.2%)，頸部淋巴結(jié)有效率100%(CR 21.1%，PR 78.9%)。治療結(jié)束后鼻咽部CR 16例(84.2%)，PR 3例(15.8%)；頸部淋巴結(jié)CR 19例(100%)。本研究中，化療后鼻咽的CR率較之前報(bào)道的低(15.8%vs22.7%)，而頸部淋巴結(jié)的有效率較之前高(100%vs95.5%)。另外，本研究中3年的PFS，DMFS，OS均較之前的報(bào)道低(78.9%vs81.8%，78.9%vs90.9%，89.5%vs90.9%)[7]，可能與本研究中T4患者較多(52.6%)有關(guān)。

本研究結(jié)果也顯示，4周期誘導(dǎo)化療患者耐受性較好，入組的19例患者均完成4周期誘導(dǎo)化療。73.7%的患者完成了同步化療，較之前的研究高(50%)[7]。血液學(xué)毒性主要是1～2度的粒細(xì)胞減少和貧血，無粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，僅2例(10.5%)出現(xiàn)3度粒細(xì)胞減少，無4度不良反應(yīng)發(fā)生。僅有3例出現(xiàn)血小板輕度降低，較之前研究低[7]，考慮與該方案中順鉑較奈達(dá)鉑有更低的降低血小板的副作用有關(guān)。但該研究中出現(xiàn)肝功能異常的患者達(dá)63.2%，較之前的研究高[7]，具體原因有待進(jìn)一步探討。在放化療期間，主要反應(yīng)是1～2度的中性粒細(xì)胞減少、貧血、乏力、口干、放射性黏膜炎和皮炎。本研究顯示，3～4度粒細(xì)胞減少、黏膜炎及皮炎的發(fā)生率均為5.3%，比Rischin等報(bào)道的(19%，31%，23%)低[20]。該研究中2度不良反應(yīng)的發(fā)生率(粒細(xì)胞減少、黏膜炎及皮炎)較之前報(bào)道的低，分別是26.3%，36.1%，36.1%。

本研究顯示，在治療初期，78.9%患者的EBV-DNA拷貝數(shù)<5 000拷貝/mL。EBV-DNA拷貝數(shù)>5 000拷貝/mL的4例患者中，1例治療開始時(shí)拷貝數(shù)較高，兩周期化療后拷貝數(shù)繼續(xù)升高，4周期化療后降至正常；1例治療初期拷貝數(shù)在監(jiān)測(cè)線以下，兩周期化療后拷貝數(shù)升高，4周期后降至正常；另兩例化療1周期后拷貝數(shù)降至0。EBV-DNA化療后升高是否與EB病毒釋放入血有關(guān)？仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，本研究中EBV-DNA的陽(yáng)性率較低，建議進(jìn)行試劑及操作的標(biāo)準(zhǔn)化，進(jìn)一步提高陽(yáng)性率及準(zhǔn)確率，真正根據(jù)EBV-DNA的變化情況來指導(dǎo)臨床的治療。

總之，4周期TPF方案誘導(dǎo)化療有效率較高，毒副反應(yīng)較低，患者耐受性較好，未影響同期放化療的進(jìn)行。至于遠(yuǎn)期療效，尚待進(jìn)一步隨訪，并仍需大規(guī)模前瞻性研究。