格拉斯哥評分對局部晚期食管癌放化療預(yù)后判斷的價值探討

林貴山，駱華春

研究證實(shí)，腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)能夠通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、提高腫瘤細(xì)胞運(yùn)動與侵襲能力、誘導(dǎo)腫瘤血管生成、抑制機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)等多種途徑，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[1-3]。大多數(shù)腫瘤與炎癥關(guān)系的相關(guān)研究采用如下炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清白蛋白、格拉斯哥評分(Glasgow prognostic score，GPS)或改良GPS(modified Glasgow prognostic score, mGPS)、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板和淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、CRP和白蛋白比值(CRP to albumin，CAR)、預(yù)后指數(shù)(prognostic index，PI)和系統(tǒng)免疫-炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)等[1-2]。Ross等通過薈萃分析，得出GPS和NLR這兩個指標(biāo)與不可手術(shù)的惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)性較為明確[1]。本研究通過回顧性分析局部晚期食管鱗癌放化療后的預(yù)后影響因素，并動態(tài)觀察治療前后GPS的變化能否更好地預(yù)測放化療后的療效，希望給臨床治療提供一定的參考。

1 對象和方法

1.1對象 收集2014年4月-2016年3月在福建省立醫(yī)院和南京軍區(qū)福州總醫(yī)院治療的局部晚期食管鱗癌患者117例，男性76例，女性41例，年齡(50.2±2.35)歲(23～75歲)。按AJCC第七版分期，Ⅱ～Ⅳ期各34，51和32例。入組標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌；未行腫瘤相關(guān)治療；不可手術(shù)切除或不愿手術(shù)者；治療前3天內(nèi)已檢查CRP、血清白蛋白。排除標(biāo)準(zhǔn):非鱗癌者；合并或既往存在其他腫瘤；不能耐受同步放化療者；術(shù)前1周內(nèi)存在感染征象；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。患者的一般資料見表1。

1.2方法

1.2.1收集數(shù)據(jù) 收集治療前1周內(nèi)以及治療結(jié)束時的三大常規(guī)、CRP和生化全套，患者治療前一般情況(性別、年齡、腫瘤部位、組織分化程度、TNM分期)以及治療后的影像學(xué)資料等。計算治療前和治療結(jié)束時的GPS，分別記為GPS1和GPS2。

GPS評分法：血清白蛋白<35 g/L為異常，CRP>10 mg/L為異常。白蛋白和CRP均異常者GPS記為2；二者均正常者記為0；任一個指標(biāo)異常者記為1。根據(jù)治療前后GPS的變化，把病例分成3組：A組為GPS好轉(zhuǎn)者(GPS由2變?yōu)?或0，以及由1變?yōu)?)；B組為GPS無變化者；C組為GPS惡化者(GPS由0變?yōu)?或2，以及由1變?yōu)?)。

1.2.2治療方式 患者治療前均行胃鏡檢查、頸胸部和全腹部CT、食管造影、CRP以及三大常規(guī)和生化全套檢查，顱腦MRI和ECT骨顯影作為可選項(xiàng)。患者均進(jìn)行同步放化療，放療設(shè)備：直線加速器(600C/D或Trilogy，美國瓦里安公司)；放療方式：6MV-X線，劑量60 Gy/30F/6W，調(diào)強(qiáng)放射治療；放療計劃軟件：CMS或Pinnacle(11.0，荷蘭飛利浦公司)；化療方案：安素泰(紫杉醇注射液，美國輝瑞公司)45 mg/m2+鉑爾定(卡鉑注射液，意大利施貴寶公司，AUC=2)，放療期間每周1次，共6周，靜脈輸注。

表1117例局部進(jìn)展期食管癌患者的一般資料

Tab 1Characteristics of 117 patients of locally advanced esophageal cancer

一般資料n%年齡/歲 <657765.8 ≥654034.2性別 男7665.0 女4135.0BMI/(kg·m-2) <18.52521.4 18.5～23.95950.4 >23.93328.2分化程度 高3126.5 中4941.9 低3731.6原發(fā)位置 頸段3630.8 上段3126.5 中段2723.1 下段2319.6T分期 11512.8 22319.7 34941.9 43025.6N分期 02420.5 11916.2 25849.6 31613.7TNM分期 Ⅱ3429.1 Ⅲ5143.6 Ⅳ3227.3GPS1 02117.9 16152.2 23529.9GPS2 01815.4 15950.4 24034.2

BMI：指體質(zhì)量指數(shù)；GPS1及GPS2：分別指治療前及治療后患者的格拉斯哥評分.

1.2.3隨訪、觀察指標(biāo)和療效評定 治療第1天為觀察起點(diǎn)，前3年每3月復(fù)查1次，3～5年每半年復(fù)查1次，末次隨訪時間為2018-06-30。患者均完成整個放療療程和4次同步化療，109例完成第5次化療，104例完成第6次化療。未完成化療的原因：3級消化道反應(yīng)、放射性食管炎和骨髓抑制。局部無復(fù)發(fā)生存時間(recurrence free of survival，RFS)定義為開始放療至食管原發(fā)灶復(fù)發(fā)的時間間隔；總生存時間(overall survival，OS)定義為開始放療至患者死亡的時間間隔。近期及遠(yuǎn)期療效按實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[1]；毒副反應(yīng)按照WHO化療毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)及美國放射腫瘤協(xié)作組急性放射性損傷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，不同表達(dá)組的差別采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存率曲線，并行Log-rank檢驗(yàn)；預(yù)后多因素采用Cox比例風(fēng)險模型。α=0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后的GPS 入組患者均可評價療效，無失訪者。治療前GPS為0，1，2的例數(shù)分別為21，61和35例，而治療后GPS為0，1，2的例數(shù)分別為18，59和40例。治療前后GPS有變化者51例(43.59%)，其中治療后好轉(zhuǎn)者21例(17.95%)、惡化者30例(25.64%)。

2.2近期和遠(yuǎn)期療效 治療結(jié)束后進(jìn)行療效評價，腫瘤完全緩解32例(27.35%)、部分緩解73例(62.39%)、疾病穩(wěn)定12例(10.26%)、疾病進(jìn)展0例。局部RFS為8.79～42.21月，中位時間21.71月(95%CI：20.36～23.95月)；OS為11.90～51.2月，中位時間27.12月(95%CI：25.32～29.56月)。患者1～4年的局部無復(fù)發(fā)生存率分別為100%，65.14%，25.28%及10.21%，而總生存率分別為100%，83.23%，41.13%及19.38%。

2.3不同GPS患者的局部無復(fù)發(fā)率和總生存率 治療前不同GPS患者的局部無復(fù)發(fā)生存率(χ2=6.325，P=0.042)和總生存率(χ2=6.638，P=0.039)差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后不同GPS患者的局部無復(fù)發(fā)生存率(χ2=8.304，P=0.016)和總生存率(χ2=8.377，P=0.015)差別也均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后不同GPS變化組間的局部無進(jìn)展生存率(χ2=26.406，P=0)和總生存率(χ2=19.325，P=0.001)差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，生存曲線相對GPS1和GPS2差別更為明顯(圖1)。

A：治療前不同GPS的RFS曲線； B：治療前不同GPS的OS曲線； C：治療后不同GPS的RFS曲線； D：治療后不同GPS的OS曲線； E：治療前后不同GPS的RFS曲線； F：治療前后不同GPS的OS曲線.

2.4RFS和OS預(yù)后的單因素和多因素分析結(jié)果 單變量分析顯示，性別、原發(fā)位置、治療前后GPS評分和TNM分期Ⅳ期可影響局部RFS(P=0.048，0.043，0.029，0.021和0.036)；原發(fā)位置、治療前后GPS評分和TNM分期Ⅳ期可影響OS(P=0.045，0.032，0.024和0.042)。Cox比例風(fēng)險模型多因素分析顯示，治療前后GPS評分和TNM分期Ⅳ期可影響RFS及OS(P=0.025，0.011，0.031和P=0.027，0.014，0.043，表2)。

2.5治療相關(guān)副作用 治療過程中，急性放療毒副反應(yīng)主要有放射性食管炎和放射性肺炎；化療毒副作用主要有骨髓抑制和消化道反應(yīng)(表3)。

2.6放射性食管炎與治療前后GPS的相關(guān)性 各級放射性食管炎在治療前后不同GPS值的例數(shù)分布見表4，χ2檢驗(yàn)顯示組間差別無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 影響RFS和OS的多因素分析

RFS：局部無復(fù)發(fā)生存時間；OS：總生存時間；BMI：指體質(zhì)量指數(shù)；GPS1及GPS2：分別指治療前及治療后患者的格拉斯哥評分.

表3 治療過程中的急性毒副反應(yīng)

表4 放射性食管炎與GPS

3 討 論

根據(jù)全球癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，全球每年食管癌新發(fā)病例數(shù)約455 800例，死亡人數(shù)約400 200例[4]。中國是世界上食管癌發(fā)病率最高的地區(qū)之一，其5年生存率僅為20%[5]。食管癌的生物學(xué)特點(diǎn)往往具有較高局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，總體預(yù)后差。對于局部晚期食管癌，近年來相關(guān)研究顯示，同步放化療可顯著延長患者的中位生存期，但仍有部分患者無法從中獲益。因此，探討同步放化療療效評估的有效指標(biāo)，也是提高療效的基礎(chǔ)[6]。

近年來，惡性腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)與患者預(yù)后的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。研究證實(shí)，炎癥指標(biāo)綜合反映患者的營養(yǎng)水平和免疫狀態(tài)，與惡性腫瘤的預(yù)后存在著密切關(guān)系[7-13]。GPS與預(yù)后的相關(guān)性已較為明確，其機(jī)制主要表現(xiàn)為腫瘤的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致患者的基礎(chǔ)代謝增加、消耗增多、體質(zhì)量下降、低蛋白血癥，從而加快惡液質(zhì)進(jìn)程。研究證實(shí)，GPS用于腸癌、肝癌、胃癌、腎癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部癌的術(shù)前療效預(yù)測以及不能手術(shù)的實(shí)體瘤放療、化療或同步放化療療效的預(yù)測是可靠的[1-3]。本研究結(jié)果顯示，治療前后不同GPS患者的RFS和OS差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，GPS高者生存率明顯降低。Cox比例風(fēng)險模型多因素分析也顯示，治療前后的GPS是影響RFS和OS的獨(dú)立因素，與文獻(xiàn)報道一致[1]。

本研究中，治療前后GPS有變化者51例，其中治療后好轉(zhuǎn)者21例，惡化者30例；GPS變化不同的組別之間，RFS和OS差別均有統(tǒng)計學(xué)意義；生存曲線相對GPS1和GPS2差別更為明顯。說明動態(tài)觀察GPS用于預(yù)測局部晚期食管癌同步放化療的療效，相對于靜態(tài)觀察更有意義。其機(jī)制可能在于，腫瘤患者的炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)是一個動態(tài)的變化過程，特別對于局部晚期食管鱗癌患者，治療前均有不同程度的進(jìn)食受限，存在炎癥反應(yīng)和較差的營養(yǎng)狀態(tài)，隨著治療的進(jìn)行，療效較佳的患者進(jìn)食逐漸改善，GPS不斷改善；而療效較差者，腫瘤未明顯退縮，放療后局部炎癥加重，GPS也進(jìn)一步惡化[14-15]。Chang等的研究結(jié)果顯示，不同治療前GPS、治療后GPS組間OS差別有統(tǒng)計學(xué)意義；GPS好轉(zhuǎn)組的OS優(yōu)于惡化組[15]。多因素分析顯示，動態(tài)觀察頭頸部癌同步放化療的GPS變化，相對于治療前GPS，更有助于預(yù)測治療的療效。Otowa的研究也證實(shí)，通過動態(tài)觀察食管癌新輔助治療，26%患者GPS發(fā)生變化，其中好轉(zhuǎn)16%、惡化10%，新輔助治療前不同mGPS組間的OS和RFS差別無統(tǒng)計學(xué)意義，而新輔助治療后不同mGPS組間以及治療后不同mGPS組間(分成好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定和惡化)的OS差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測新輔助治療的療效[14]。另外，Quyen等研究顯示，卡氏評分、體質(zhì)量指數(shù)、能量和蛋白攝入等不影響GPS值[16]，這也是GPS可以作為獨(dú)立預(yù)后因素的原因。本研究結(jié)果顯示，治療后GPS評分的變化與放射性食管炎的程度無相關(guān)性。

總之，GPS是個簡便、有效的腫瘤炎癥指標(biāo)，在臨床上可用于預(yù)測腫瘤的療效。動態(tài)觀察治療前后的GPS可更好預(yù)測局部晚期食管鱗癌放化療的療效。但本研究病例數(shù)較少，結(jié)果的可靠性還需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)加以證實(shí)。