阿爾茨海默病和血管性認知障礙的精神行為癥狀特點對比分析

羅天飛，梁婷婷，趙 檬，楊 宇

癡呆的精神行為癥狀(Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)是癡呆患者常見的伴發癥狀，90%的癡呆患者在疾病不同階段都可以出現[1]。癡呆伴發的BPSD嚴重影響了患者和照料者的生活質量，同時也加速了患者的認知功能衰退。阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是最常見的兩種癡呆類型。這兩種類型癡呆的病理及生理基礎不同，但其伴發的BPSD癥狀的臨床特點有何不同之處尚不明確。本文就不同癡呆程度的AD及VaD患者BPSD發病特點進行了對比分析，達到BPSD早期識別、診斷及治療的目的，或可為臨床精準治療或延緩疾病進程找到新的方向。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2015年11月～2017年12月在吉林大學第一醫院神經內科記憶門診就診的AD源性認知障礙患者447例，血管性認知障礙患者346例。其中男性392例，女性401例，年齡50～90歲，平均年齡(66.16±7.89)歲。對所有患者進行臨床癡呆評定量表(CDR)測試，根據評分結果再分別分為4組，即CDR=0.5輕度認知功能障礙組：AD源性MCI組(amnesic mild cognitive impairment，a-MCI組)95例，血管源性認知障礙組(Vascular cognitive impairment not dementia，VCI-ND)45例、CDR=1輕度癡呆組：AD組86例，VaD組74例，CDR=2中度癡呆組：AD組66例，VaD組54例，和CDR=3重度癡呆組：AD組52例，VaD組30例。入選標準：(1)AD源性MCI組和AD組患者均符合2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會修訂的NIA-AA診斷標準。Hachinski 缺血量表(Hachinski Ischemic Scale，HIS)≤4分。(2)血管源性VCI-ND患者均符合加拿大健康與衰老研究的VCIND診斷。VaD患者均符合NINDS-AIREN診斷標準。Hachinski 缺血量表評分≥7分。(3)近4 w內未使用膽堿酯酶抑制劑、美金剛和其他改善認知藥物及精神藥品。(4)所有患者均有頭部MRI或頭部CT及相關實驗室檢查如葉酸、維生素B12、甲狀腺功能等。排除標準：(1)排除由其他中樞神經系統疾病導致的認知功能障礙的患者，如路易體癡呆、神經梅毒、顱內腫瘤等。(2)排除抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥等精神障礙所致的認知功能障礙的患者。(3)排除由內科系統疾病導致的認知功能障礙患者，如甲狀腺功能減退、低葉酸血癥、維生素B12缺乏血癥等。(4)排除心臟、肝臟、腎臟等重要器官功能不全的患者。(5)飲酒史：WHO發布的2018全球酒精與健康現狀報告表明，每日飲酒超過2 drinks(約24 g酒精)對身體是有害的[2]，這大約相當于啤酒750 ml，或葡萄酒250 ml，或38度白酒75 g或高度白酒50 g。本研究考慮該標準為飲酒史標準。

1.2 神經心理學測試 對研究對象進行測試的人員需經過專門的神經心理學量表的培訓，嚴格按照各類量表的使用說明進行測試。

(1)簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)：MMSE量表總分為0～30分。一般認為：當得分大于或等于27分認為認知功能正常，在21～26分時認為輕度認知功能障礙，在10～20分時認為中度認知功能障礙，分數低于10分時考慮為重度認知功能障礙。

(2)蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：MOCA量表用于空間與執行、記憶、注意、計算、語言、抽象、延遲回憶及定向力的八個認知領域的評估，受文化程度的影響，對于文化程度少于12年的總分值加1分。分數低于26分認為存在認知功能障礙。

(3)臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)：CDR量表主要由測評者通過與患者及其家屬的溝通獲取相關信息，對其記憶、定向、判斷與解決問題、工作及社交能力、家庭生活和愛好、獨立生活能力6個方面進行評定，并得出最后得分。0分代表認知功能正常，0.5分是可疑癡呆，1分為輕度癡呆，2分是中度癡呆，3分為重度癡呆。

(4)神經精神量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)：NPI量表由知情者提供患者最近1 m的表現，評價癡呆患者12個方面的精神行為癥狀，主要有妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、易激惹、異常的運動行為、睡眠/夜間行為和食欲/進食障礙。每項癥狀得分為頻率和嚴重程度的乘積。得分越高，BPSD癥狀越重。

1.3 數據統計分析 應用SPSS18.0統計學軟件對數據進行統計學分析。

(2)計數資料采用卡方檢驗。

(3)危險因素分析采用Logistic回歸分析。

(4)當P<0.05時表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 AD和VaD患者BPSD癥狀發生率比較

2.1.1 AD和VaD患者BPSD總體發生率及各項癥狀發生率比較 在AD和VaD組中，AD組高于VaD組，BPSD總體發生率分別為66.9%和58.7%，差異有統計學意義(P<0.05)(見圖1A)。再對BPSD的12種癥狀進行統計，結果顯示，妄想癥狀(AD組15.2%>VaD組9.5%)、異常運動(AD組13.9%>VaD組7.8%)，差異均有統計學意義(P<0.05)。余各項BPSD癥狀發生率差異無統計學意義(P>0.05)(見表1、圖1B)。

2.1.2 不同癡呆程度AD和VaD患者BPSD總體發生率的比較 不同癡呆程度組中，比較AD和VaD患者BPSD的總體發生率。在輕度認知功能障礙組和輕度癡呆組中，AD和VaD的BPSD總體發生率差異無統計學意義(P>0.05)。在中度癡呆組中，BPSD總體發生率AD組88%>VaD組64.3%，差異有統計學意義(P=0.001<0.05)，在重度癡呆組，BPSD總體發生率AD組91.2%>VaD組71.4%，差異有統計學意義(P=0.014<0.05)(見表2、圖2)。

2.2 AD和VaD患者BPSD癥狀嚴重程度的比較

2.2.1 不同癡呆程度AD和VaD患者BPSD癥狀總體嚴重程度的比較 不同癡呆程度的各組中，分別比較AD和VaD患者BPSD癥狀的嚴重程度。在4組中AD和VaD的BPSD的嚴重程度差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。但在4組中BPSD的嚴重程度隨癡呆加重有加重趨勢(見圖3)。

2.2.2 不同癡呆程度AD和VaD患者BPSD各項癥狀嚴重程度比較 在輕度認知功能障礙組、輕度癡呆組和重度癡呆組，AD和VaD的BPSD各項癥狀嚴重程度無統計學差異(P>0.05)。在中度癡呆組，AD組妄想、異常運動行為嚴重程度高于VaD，差異有統計學意義(P<0.05)(見表4、表5)。

2.3 BPSD相關危險因素的單因素分析 將793例癡呆患者按NPI得分分為兩組，即NPI>0為BPSD組、NPI=0為非BPSD組。結果顯示，BPSD組與非BPSD組患者中性別、年齡、文化程度、高血壓、糖尿病、有吸煙史者分布差異無統計學意義(P>0.05)。BPSD組中(32.8%)有飲酒史者多于非BPSD組(24.5%)，且差異有統計學意義(P=0.011<0.05)(見表6)。

以高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史為因變量，有無BPSD為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示飲酒史為BPSD的獨立危險因素。有飲酒史的患者患BPSD的風險是非飲酒者的1.492倍(見表7)。

注：A為AD及VaD患者BPSD癥狀總體發生率比較，縱軸表示BPSD癥狀總體發生率。B為兩組各項癥狀發生率比較，橫軸表示BPSD各項癥狀，縱軸表示AD和VaD組BPSD各項癥狀發生率。*：AD組與VaD組相比，P<0.05，**：P<0.01

圖1 AD和VaD患者BPSD總體及各項癥狀發生率

注：橫軸表示CDR得分，即CDR=0.5(輕度認知功能障礙組)、CDR=1(輕度癡呆組)、CDR=2(中度癡呆組)和CDR=3組(重度癡呆組)，縱軸表示BPSD總體發生率

圖2 AD和VaD患者BPSD總體發生率的比較

注：橫軸表示CDR得分，即CDR=0.5(輕度認知功能障礙組)、CDR=1(輕度癡呆組)、CDR=2(中度癡呆組)和CDR=3組(重度癡呆組)，縱軸表示各組BPSD的NPI平均數

圖3 AD和VaD患者BPSD總體嚴重程度的比較

注：*P<0.05，**P<0.01

表2 AD和VaD患者BPSD總體發生率的比較

注：中度癡呆時，AD組與VaD組相比**P<0.01；重度癡呆時，AD組與VaD組相比*P<0.05

表3 AD和VaD患者BPSD總體嚴重程度的比較

表4 輕度認知功能障礙組和輕度癡呆組BPSD各項癥狀嚴重程度的比較

表5 中度和重度癡呆患者BPSD各項癥狀嚴重程度的比較

注：*P<0.05

表6 BPSD組與非BPSD組一般資料

表7 BPSD危險因素Logistic回歸分析

注：*P<0.05

3 討 論

癡呆是一種以獲得性認知功能障礙為核心，且患者的日常生活、社會交往和工作能力明顯減退的綜合征，常伴有不同程度的人格改變。常見的病因有中樞神經系統變性病(阿爾茨海默病、路易體癡呆等)和非變性病癡呆(腦腫瘤、感染、外傷等)。AD和VaD是目前最常見的兩種癡呆類型，大部分患者在疾病的不同時期伴發BPSD癥狀，且BPSD或可加重癡呆患者疾病進展，給社會和家庭帶來巨大負擔，兩種癡呆臨床表現類似，但病理和生理基礎不同。目前對于BPSD的治療，應更重視早期發現及早期干預，而非癥狀嚴重后的藥物治療[3]。目前的研究多集中在AD引起的BPSD癥狀，VaD引起的BPSD知之甚少。因此找到癡呆伴發BPSD癥狀的特點，對早期診斷和識別尤為重要。

據研究，AD患者各腦區的神經纖維不同程度受損，尤以顳葉和胼胝體為著[4]，因此AD患者記憶力和學習能力損害較突出。VaD是由于缺血缺氧和出血性腦損傷所引起的進行性智能減退，主要是腦皮質下白質的神經細胞損傷，因此VaD患者注意力和計算力下降更嚴重。據相關數據統計，我國血管性癡呆的患病率為1.1%～3.0%，并且呈逐年遞增趨勢[5]。

有研究發現在癡呆的病程中超過90%的患者會出現至少一種BPSD癥狀[6]，其總發生率隨癡呆程度加重而增加，但也有報道中度癡呆較重度癡呆患者BPSD的發生率更高，Thompson等[7]亦報道BPSD隨癡呆程度加重而增加。AD和VaD患者往往伴有不同程度的精神行為癥狀。關于AD和VaD患者BPSD的發生率目前尚無統一意見。李培忠[8]報道AD患者BPSD發生率較VaD高，AD出現異常運動患者的比例較VaD多。AD早期即可出現內嗅皮質到海馬結構的神經元纖維纏結，晚期可累及到新皮質。伴精神病性癥狀的AD患者新皮質的神經元纖維纏結密度是不伴精神病性癥狀患者的2～3倍，存在于額葉中部、顳葉前1/3或頂葉下部[9]。據研究，淡漠與額頂顳葉腦區的低灌注和活動減少有關，肯定與認知功能、日常生活能力和整體的癡呆程度相關，尤其是執行功能關系密切，VaD的腦皮質下白質的神經細胞損傷更易發生情感功能障礙，顯著影響執行功能，因此VaD淡漠較AD發生率更高。Pinto等[10]報道AD組妄想、幻覺和激越較VaD組更易發生。Ikeda 等[11]研究的60例癡呆患者中，88.3%有一項或多項BPSD癥狀，許多陽性癥狀如妄想及異常運動行為 AD 組明顯多于 VaD 組。我們的研究結果與目前的研究結果基本一致，AD和VaD患者的BPSD癥狀發生率均高，AD的BPSD發生率66.9%高于VaD組的58.7%，比相關報道稍低[12]。其中妄想和異常運動在AD組更易發生，且差異有統計學意義。

Hugo等[13]首次報道癡呆的BPSD與認知損害程度非線性相關，他們認為中度癡呆的BPSD發生率更高。本研究中我們通過NPI量表測試比較不同癡呆程度兩組患者BPSD發生率，我們發現中度和重度癡呆的AD患者BPSD發生率均高于VaD。

本研究中我們發現，癡呆患者BPSD癥狀嚴重程度會隨癡呆程度加重而有上升趨勢。癡呆患者的BPSD癥狀可發生在癡呆的任何一個階段，并常是幾個癥狀共同發生，Chakraborty等考慮其與5-HT系統密切相關，并且是治療BPSD的重點[14]。Serra發現妄想與右側海馬的灰質體積有關[15]。有學者認為妄想與海馬神經炎性斑、神經元纖維纏結在額葉中部皮質的增加、黑質腎上腺素相對保留和海馬5-HT水平降低等多種神經變性變化相關[16]。Roman等[17]的研究表示VaD患者中認知損害的嚴重程度與BPSD癥狀無明顯相關，但是另有研究表明VaD中BPSD的嚴重程度與癡呆程度密切相關[18]。在VCI-ND時期或血管性認知障礙的早期階段，認知功能損傷較輕，以致常被患者和家屬忽略，而抑郁、淡漠和易激惹癥狀早期即可出現，提示我們警惕BPSD癥狀的發生。其中在中度癡呆組，AD組妄想、異常運動行為嚴重程度高于VaD組。

BPSD不僅可造成癡呆患者本人的痛苦體驗，也可能加重認知障礙，加速疾病進程，加重照料者的負擔，是困擾癡呆患者和照料者的常見原因，同時增加社會負擔，因此找出BPSD的危險因素，及時進行有效的預防措施至關重要。病程、性別、發病前性格、代謝綜合征、高同型半胱氨酸血癥等均可能為BPSD的影響因素。本研究發現飲酒史是BPSD的獨立危險因素。本研究中對患者飲酒因素進行評定，結果考慮飲酒與癡呆患者BPSD癥狀密切相關，當然不同的性別、年齡、不同品牌的酒類，BPSD癥狀也應有所不同。