急性腦梗死患者靜脈溶栓前急診生化與溶栓后早期轉歸及預后的關系

王紅霞，胡洪濤，姜 明，閆立榮

急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[1]。眾所周知，腦卒中具有高發病率、高致殘率、高死亡率以及高復發率。因此，對于缺血性腦卒中的治療應強調早診斷、早治療。目前國際上公認的有循證醫學證據的缺血性腦卒中最有效的急性期治療方法是靜脈溶栓治療[2]。但靜脈溶栓除了有溶栓后腦水腫、出血轉化、血管再閉塞等并發癥外，臨床預后也各有不同，故關于靜脈溶栓后轉歸及預后的影響因素的探討對臨床價值很大。目前公認的影響溶栓預后的指標包括年齡、溶栓前NIHSS評分及血糖等[3]。對于急性腦梗死靜脈溶栓患者溶栓前都會進行急診生化檢查，本研究中，旨在利用臨床易獲得的化驗指標，探討其與靜脈溶栓后早期轉歸、預后的關系，以期為臨床更好進行溶栓治療、評估溶栓風險及預后提供更多依據。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象 2014年6月～2019年5月于北京積水潭醫院就診的經重組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant Tissue Plasminogen Activator，rt-PA)即阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，患者需有完整的溶栓前急診生化指標，及溶栓后病歷資料，共計67例患者入組。

1.2 資料收集 所有入組患者均記錄詳細一般資料：如性別、年齡、溶栓時間、溶栓前血壓、既往史(高血壓病、糖尿病、冠心病、房顫、陳舊腦梗死、抗血小板及他汀藥物應用史)、個人史(吸煙飲酒史)；溶栓前急診生化指標，包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(T-Bil)、直接膽紅素(D-Bil)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(Glu)、總膽固醇(Chol)、甘油三酯(Trig)。

1.3 早期轉歸及早期預后評估 使用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估溶栓前后神經功能情況。記錄患者溶栓前NIHSS評分及溶栓后24 h NIHSS評分，以二者差值(ΔNIHSS)評估早期轉歸：其中ΔNIHSS≥4分為顯效組、1～3分為有效組、≤0分為無效組；溶栓7 d以改良Rankin評分(mRS)記錄早期預后：其中mRS評分≤2分為預后良好組、3～4分為預后一般組、5～6分為預后差組。比較上述各組間溶栓前急診生化指標差異。同時記錄溶栓后不良事件發生情況，包括溶栓后出血轉化及死亡患者資料。

2 結 果

2.1 一般情況 符合入組條件的共計67例患者，均于發病4.5 h內，滿足rt-PA靜脈溶栓適應證，無禁忌證，簽署知情同意書(急性腦梗死診斷標準及靜脈rt-PA溶栓治療入排標準參見中國急性缺血性腦卒中診治指南2010、2014、2018版)。其中女性17例(25.4%)，男性50例(74.6%)，年齡30～83歲，平均年齡(61.94±10.50)歲，溶栓平均時間(126.55±36.72)min。其中合并高血壓病42例(62.7%)、糖尿病12例(17.9%)、冠心病8例(11.9%)、陳舊腦梗死13例(19.4%)、房顫1例(1.5%)，吸煙40例(59.7%)，飲酒32例(47.8%)。67例溶栓患者中，共有6例發生不良事件(9.0%)，其中3例出現溶栓后出血轉化，2例死亡，1例發生溶栓后出血轉化并導致死亡。

2.2 溶栓有效性 記錄患者溶栓前、溶栓后24 h以及溶栓后7 d的NIHSS評分，比較各組間NIHSS評分(見表1)，可見溶栓后24 h與溶栓前、溶栓后7 d與溶栓前NIHSS評分均有統計學差異(P=0.000、P=0.018，P<0.05)，而溶栓后24 h以及溶栓后7 d NIHSS評分無統計學差異(P=0.535，P>0.05)，說明溶栓治療可有效降低急性腦梗死患者NIHSS評分，改善臨床癥狀。

表1 溶栓前后NIHSS評分

2.3 溶栓前生化指標對溶栓后24 h早期轉歸的影響 依據NIHSS改善情況(ΔNIHSS)，分為顯效組(10例)、有效組(27例)、無效組(30例)，比較各組間溶栓前生化指標(包括ALT、AST、GGT、ALB、T-Bil、D-Bil、UA、BUN、Cr、Glu、Chol、Trig)的差異，結果如下：

2.3.1 顯效組與無效組 經過檢驗后，有統計學差異(P<0.05)的生化指標包括溶栓前T-Bil、血糖，提示溶栓后24 h療效顯效組比無效組有更高T-Bil、更低的血糖水平(見表2)。

2.3.2 有效組與無效組 經過檢驗后，有統計學差異(P<0.05)的生化指標包括溶栓前T-Bil、D-Bil、血糖，提示溶栓后24 h療效有效組比無效組有更高T-Bil、D-Bil、更低的血糖水平(見表3)。

2.3.3 顯效組與有效組 上述所有生化指標均無統計學差異(見表4)。

2.3.4 溶栓前生化指標對溶栓后早期預后的影響 對所有溶栓患者于溶栓后7 d進行改良Rankin評分評估，根據改良mRS評分，分為預后良好組(56例)、預后一般組(2例)、預后差組(9例)，比較各組間溶栓前急診生化指標(包括ALT、AST、GGT、ALB、T-Bil、D-Bil、UA、BUN、Cr、Glu、Chol、Trig)的差異，最終僅預后良好組與預后差組溶栓前尿酸水平具有統計學差異，提示溶栓前更高的尿酸水平與溶栓早期良好預后相關(見表5)。

表2 顯效組與無效組溶栓前生化指標比較

*P值小于0.05

表3 有效組與無效組溶栓前生化指標比較

*P值小于0.05

表4 顯效組與有效組溶栓前生化指標比較

表5 溶栓后7 d預后良好組及預后差組溶栓前生化指標比較

*P值小于0.05

3 討 論

本研究中，將急性腦梗死溶栓后早期轉歸及預后以NIHSS評分改善及改良Rankin評分進行好中差分組，比較各組間溶栓前急診生化指標差異，最終發現，溶栓前相對更高的膽紅素、更低的血糖水平，與溶栓后24 h早期良好轉歸相關；而溶栓前更高的尿酸水平與溶栓后早期(7 d)良好預后相關。

3.1 膽紅素與腦梗死及靜脈溶栓 膽紅素是血紅蛋白降解后的代謝產物，以前被認為是人體內的代謝廢物，但現在越來越多的研究證實其不只是體內的代謝產物，還是體內天然存在的抗氧化劑，具有抗氧化、抗炎及神經保護作用[4]，可減少氧化LDL產生，而后者與動脈粥樣硬化形成明確相關。卒中發生后的早期腦損傷通常與氧化應激相關，膽紅素的上述生理機制使得其可預防卒中發生、降低卒中嚴重程度[5]。在Wang的研究中，提示高膽紅素水平與卒中后早期預后更好相關[6]。而在國內李鶴婷的研究中[7]，進一步提示了高膽紅素水平與溶栓治療后早期預后更好相關，與本研究結果相符。

3.2 尿酸與腦梗死及靜脈溶栓 本研究中發現，溶栓后早期良好預后的患者較預后差的患者具有更高的尿酸水平，提示高尿酸水平與溶栓后早期良好預后相關。眾所周知，尿酸作為人體內嘌呤化合物的最終代謝產物，是人體內一種天然的抗氧化劑[8]，而氧化應激與急性腦梗死、動脈粥樣硬化的發生關系密切。既往關于尿酸與急性腦梗死關系的研究較多，說明尿酸在急性腦梗死發生、發展的過程中發揮多種作用。近年來尿酸與rt-PA溶栓治療的相關研究也越來越得到重視，多項動物實驗表明，尿酸可減少卒中發生時的腦損傷及改善缺血再灌注的結局[9，10]。在國內外的多項研究當中，均發現血清內源性高尿酸水平較低尿酸水平溶栓后早期預后更佳，且溶栓后不良事件發生率并未增加[7、11、12]。

3.3 血糖與腦梗死及靜脈溶栓 糖尿病是傳統公認的心腦血管常見危險因素，比起腦出血，糖尿病患者更易發生缺血性腦卒中[13]。而腦梗死發生時，應激性血糖升高也十分常見。血糖升高一方面促進卒中的發生，一方面更直接影響卒中的預后。其導致卒中更差預后的機制很多，血漿中血糖的升高可加重腦缺血半暗帶中線粒體的損傷、造成酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫，還可以刺激糖皮質激素分泌，后者可造成血管舒張異常，從而限制了血管的再通[14～17]。在Nazeeha等的研究中，發現入院時基線血糖高與卒中更差預后及溶栓后癥狀性顱內出血相關[18]。在Maher等的研究中[19]，將入院時基線血糖大于7.7 mmol/L定義為高血糖，結果發現高血糖與靜脈溶栓后更低的血管再通率及臨床更差預后相關，與本研究結果相符。

綜上所述，本研究利用臨床易獲得的急診生化指標，初步探討其與靜脈溶栓后早期轉歸、預后的關系，發現溶栓前相對更高的膽紅素、更低的血糖水平，與溶栓后24 h早期良好轉歸相關；而溶栓前更高的尿酸水平與溶栓后早期(7 d)良好結局相關，這些結果與既往研究結果相符，提示對臨床溶栓評估有一定意義和價值。但尿酸、膽紅素與腦梗死預后的相關性目前尚無統一定論，亦有研究得出相反結果[20，21]，且本研究總體樣本量較小，各組分配患者人數偏少，尤其對于溶栓后出血轉化及死亡的化驗指標比較無法客觀進行，均需待臨床資料的進一步積累及更大規模的臨床研究以探索。