急性腦梗死患者腦微出血與胱抑素C的相關性研究

王佳博，鄭連紅

隨著醫學研究的進步，腦微出血已經越來越被醫學工作者所認識為一種腦小血管疾病。腦微出血是由腦中的微小血管病變致微量血液向外滲漏、含鐵血黃素沉積在小血管四周的亞臨床損害。腦微出血可增加急性腦梗死溶栓后出血的風險，因此，識別與腦微出血相關的危險因素是對于臨床工作具有重要意義。胱抑素C(cystatin C，Cys C)被認為是最主要的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它由122個氨基酸構成，是低分子量非糖基化堿性蛋白，相對分子質量為13500，能恒定、持續地表達在所有有核細胞中[1]。在正常生理情況下，Cys C參與調節細胞內外蛋白水解，可以避免細胞遭受到不正常的內源或外源蛋白酶的水解。 以前的研究表明，Cys C是評估腎小球濾過率(GFR)[2，3]、腫瘤侵襲性生長和轉移、炎癥的發生發展以及心腦血管疾病最敏感的指標之一。近幾年來，心腦血管領域的研究者對于Cys C的研究也越來越多。Tang等的研究表明Cys C水平與心肌梗死后心肌細胞恢復具有相關性[4]，Zeng等的臨床研究指出，Cys C水平增加，患腦梗死概率也會增加，Cys C也可以預測復發腦梗死的風險[5]。在本研究中，將急性腦梗死患者分為腦微出血組和非腦微出血組，研究腦梗死患者腦微出血與Cys C之間的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 連續納入2108年～2019年我院就診的急性腦梗死患者75例，并行核磁及SWI序列檢查，其中男性44例，女31例；年齡范圍35～84歲，平均年齡(64±9)歲。納入標準：(1)符合中國腦血管病防治指南(2014)的缺血性卒中診斷標準，發病時間<3 d。(2)患者行頭部核磁檢查，其中包括T1WI、T2WI、Flair及SWI等序列。并由兩名高年資影像科醫生及一名臨床醫師分別閱片診斷腦微出血，如意見不一致時，通過協商得出結論。排除標準：(1)頭部核磁表現為出血性腦血管病、腦動脈瘤或血管畸形破裂導致的腦出血患者；(2)其他顱腦外傷，惡性腫瘤，感染性疾病等非血管性原因造成的肢體運動障礙，言語障礙，認知功能障礙者；(3)伴有嚴重血液系統疾病或內臟疾病者；(4)存在幽閉恐懼癥等心里疾病，不能行MRI檢查者。

1.2 方法 統計所有入選患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂癥、吸煙史，化驗Cys C，行頭部核磁常規序列及磁敏感序列檢查，當磁敏感序列上出現圓形或橢圓形質地均勻的信號缺失，直徑為2～10 mm，周圍邊界清楚，無水腫，診斷為腦微出血灶，結合不同序列除外鈣化、海綿狀血管瘤、血管留空等。

2 結 果

2.1 一般臨床資料比較 兩組進行比較，性別、高血脂癥、糖尿病、吸煙史，差異無統計學意義(P>0.05)。與無腦微出血組比較，腦微出血組的年齡、高血壓、Cys C水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 logistic回歸分析 將年齡、高血壓、Cys C各因素行logistic回歸分析，結果顯示血清Cys C水平升高是腦微出血發生的獨立危險因素(P<0.05，見表2)。

表1 一般臨床資料比較

表2 logistic回歸分析

3 討 論

Cys C是1961年初次于腦脊液中發現的一種低分子量非糖基化蛋白，又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C。在半胱氨酸蛋白酶中，它是一種主要的抑制劑，幾乎產生于所有有核細胞中，產量是恒定的，表達不具有組織特異性，并廣泛分布于血液、尿液、腦脊液等體液中。在以往的研究中，Cys C可以自由地通過腎小球濾過膜，完全被腎小管重吸收并完全代謝和分解，因此可以靈敏的反映腎小球濾過功能。近年來，Cys C與心腦血管疾病之間的關系也越來越受到神經科學工作者的關注。Sukhova等[6]的研究表明，Cys C可通過降低血管壁細胞外基質的降解來延緩動脈粥樣硬化斑塊的進展，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用，延遲血管壁的重塑。楊松等發現，Cys C水平升高可預測頸動脈粥樣硬化的發生，并評估其嚴重程度[7]。高水平 Cys C也與高血壓密切相關，Cys C可促進高血壓性左心室肥厚的發生和發展[8～10]，Cys C也是急性卒中的獨立預測因子，甚至可能與腦梗死大小和腦出血量有關[11，12]，然而Cys C與腦小血管病之間的關系尚待確定。

腦微出血的特點在于由腦中的微血管病變致微量血液滲漏引起的腦實質損害。梯度回波或磁敏感序列顯現圓形或橢圓形信號缺失，是腦小血管病變的標志之一。腦內微出血預示著血管出血傾向，對缺血性腦卒中患者的抗血栓治療以及具體的抗血栓治療方法具有重要的指導意義。

本研究的結果表明，急性腦梗死患者血清Cys C水平升高是腦微出血的危險因素。通過logistic回歸分析排除干擾因素后，發現Cys C水平的增加仍能獨立預測腦微出血的發生，這一結果與楊松等[13]的研究結果一致。在韓玉慶等的研究中還發現在出現腦微出血后Cys C水平會逐步升高[14]，有研究表明25%～70%的缺血性卒中患者腦內都有腦微出血[15]，合并腦微出血的腦梗死患者溶栓后有很高的概率發生癥狀性腦出血，因此通過本結果，Cys C可能成為腦梗死溶栓后腦出血的預測指標之一。然而，本研究的不足之處在于，研究沒有進一步劃分腦微出血的位置和嚴重程度。畢竟，深層腦微出血和大腦皮質腦微出血有不同的發病機制。Cys C水平升高和腦微出血的部位不同和嚴重程度不同，而影響Cys C水平存在差異，這有待于進一步的研究。目前，Cys C在腦微出血中的作用機制尚不清楚。一些研究人員認為，Cys C水平的增加本身會對小血管造成損傷，而這種損傷不依賴于其他因素。而另一項研究發現，Cys C是種關鍵的內源性神經保護因子，在接受高壓氧預處理并成功誘導缺血的野生型大鼠中，內源性Cys C水平明顯升高，并且研究證實了Cys C是通過維持缺血后溶酶體膜的完整性來實現神經保護，同時使用基因操作技術，大鼠的Cys C基因被敲除后，腦組織局部缺血損傷加重，再次提示了Cys C是內源性神經保護的重要因子[16]，因此Cys C與腦血管疾病之間的關系相當復雜。本研究表明，Cys C是腦微出血的獨立危險因素，但其影響腦微出血的發生發展的確切發病機制需要進一步深入的基礎和臨床研究進行闡明。